PNAS：单独调节突触囊泡释放和循环的机制

两个电压门控钙通道和一个泵的相互作用使化学突触的胞吞作用和胞吞作用分别得到控制

　　

化学突触在神经系统中传递信息。当突触前细胞被电刺激时，突触囊泡与突触前膜融合，导致囊泡内的信使物质被释放到突触间隙。然后它们与突触后细胞中的受体结合，再次触发电信号。传入信号的时间和空间顺序决定了信息在大脑中如何处理和传输。为了长期维持它们的功能，化学突触需要循环突触囊泡，使它们可以用于更新的信号传输。美国美因茨约翰内斯古登堡大学的Carsten Duch教授和Martin Heine教授及其各自的研究小组正在研究突触囊泡的释放和循环是如何协调的。生物学家解释说:“为了在大脑中实现可靠的信号传输，化学突触的胞吞和胞吞速率需要协调。”与位于马格德堡、杜赫和海涅的莱布尼茨神经生物学研究所(Leibniz Institute for Neurobiology)的组长乌尔里希·托马斯(Ulrich Thomas)博士一起，在《美国国家科学院学报》(PNAS)的一篇论文中揭示了时空分离的突触前钙信号如何独立调节突触囊泡的胞吞和胞吞，即它们的释放和再循环。

突触前不同类型电压门控钙通道的共存 

在化学突触，传入的电脉冲被转换成化学信号，传递给下一个细胞。在这个过程中，钙离子首先通过电压依赖的膜通道进入突触前，也就是将信号传递给突触后细胞的上游神经细胞。钙内流在时间和空间上都受到严格限制，导致突触小泡从专门的小泡库中胞吐。突触前钙信号也调节突触囊泡的循环，但在这里的时间和空间要求是不同的。一个尚未解决的问题是，突触前电活动如何导致钙信号不同的时间和空间剖面的突触前末端。

通过将果蝇的遗传模型生物神经肌肉突触的遗传修饰与电生理和光生理测量相结合，研究团队能够证明突触前含有两种不同类型的电压门控钙通道，即Cav2和Cav1。然而，这些被发现是空间隔离的。当电信号到达时，两种类型的通道都打开，但只有位于突触前活跃区的Cav2通道需要突触囊泡的胞吞。Cav1通道位于活性区外，通过活性依赖的钙内流增强突触小泡的内吞作用。因此，通过基因操作敲除Cav2可以阻止突触传递，而敲除Cav1可以降低突触囊泡内吞率，从而在持续活动中增强突触抑制。这就是钙信号是如何通过两个不同的群体的电压门控钙通道来调节突触前响应神经元活动的两个重要功能，即突触囊泡的释放和再循环。

通过钙泵实现Cav1和Cav2的功能分离 

一个关键的问题是，钙信号通过不同的通道是如何在突触前终端的纳米尺度上功能分离的，因为钙毕竟是一种高度扩散的细胞内信使。据研究人员称，通过Cav1和Cav2通道的钙信号的不同重要功能被一种膜锚定钙缓冲液隔开。Cav2通道位于突触前活跃区，距离易于释放的突触囊泡70到140纳米。Cav2的这种独特定位导致在突触前电活动过程中，所谓的纳米域内出现了时间和空间上紧密调控的钙信号，这些信号对精确的突触时间传递至关重要。Cav1定位于活动区域附近，理论上允许钙离子同时通过两种类型的通道，从而产生没有可测量延迟的混合信号。然而，这种类型的混合信号被质膜钙泵(PMCA)阻止。PMCA位于活性区之外，并将其从cav1介导的钙内流实现的内吞动态调控中分离出来。因为Cav1、Cav2和PMCA也被发现存在于哺乳动物大脑的中央突触，这些蛋白可能代表了一个保守的功能三联体，用于单独的活性依赖调节突触囊泡的胞吞和内吞。

钙通道与重要突触功能的调节 

未来，Duch’s和Heine的研究小组将继续探索钙通道及其相关分子在突触前的相互作用。突触前末端的钙信号调节除胞吐和胞吞外的其他重要突触功能。这包括突触囊泡运动的调节，以及固定突触传递强度的控制，这些强度在扰动后通过代偿机制恢复。这种自我平衡的突触可塑性对于大脑中可靠地处理信息是必不可少的。作为神经稳态的分子和细胞机制合作研究中心1080项目的一部分，Duch和Heine的团队正在研究时空分离的突触前钙信号是如何独立控制胞吞作用和内吞作用，以及囊泡在不同储存库之间的运输，和突触体内平衡。杜赫和海涅在他们的神经生物学研究中评论道:“钙信号非常适合精确地适应各种重要的突触功能，以适应不同的神经元活动，但我们只是刚刚开始研究独立调节这些功能的机制。”

＃＃＃