Molecular Cell：特殊显微镜帮助了解塑造基因组的新力量

显微镜技术的进步揭示了人类基因组是如何在三维空间中以比以前更高的分辨率组织自身的。一项新的研究发现，转录产生的力量在DNA链上移动，就像水里的涟漪。这一发现可能对理解诸如科妮莉亚·德·兰格综合症、与染色质折叠相关的发育障碍等遗传疾病具有未来意义，并为研究基因组脆弱性和癌症发展开辟了新的途径。

　　

显微镜技术的进步使研究人员首次能够描绘出DNA链的环状结构。这些图像以比以前更高的分辨率揭示了人类基因组是如何在三维空间中自我组织的。

发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的一项新研究还揭示了DNA被复制成RNA的过程——转录——间接地塑造了基因组的结构。由巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的Pia Cosma和美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Melike Lakadamyali领导的一个国际团队发现，转录产生的力量在DNA链上移动，就像水里的涟漪。

这种力量被称为“超螺旋”，它导致一种称为内聚蛋白的结构蛋白在DNA链上“冲浪”，改变了支架的结构，并改变了基因组的整体形状。虽然众所周知，基因组组织调节基因转录，但这是研究人员首次发现，转录通过超盘绕反过来影响基因组组织。

据研究人员称，这种新力量的发现可能对了解遗传疾病有未来的意义，如科妮莉亚德兰格综合征，这是由编码内聚蛋白或内聚蛋白调节因子的基因突变引起的。这些发现也可能与与染色质折叠有关的发育障碍有关，同时也为基因组脆弱性和癌症发展的研究开辟了新的途径。

研究人员研究了能够将两米长的DNA压缩到每个人体细胞的狭小空间中的生物机制。在这种浓缩状态下，DNA(也被称为染色质)包含许多环，这些环将基因组中通常相隔很远的不同区域连接在一起。由此产生的物理距离对于将DNA转录为RNA、进而制造蛋白质、使染色质环化成为人类健康和疾病的基本生物学机制非常重要。

根据CRG的工作人员和论文第一作者Vicky Neguembor的说法，“染色质环使单个细胞能够打开和关闭不同的信息，这就是为什么具有相同基因组信息的神经元或肌肉细胞仍然表现得如此不同。”环也是基因组被压缩以适应细胞核的方式之一。”

“我们的发现很重要，因为它表明，转录的生物学过程除了创造最终转化为蛋白质的RNA这一基本任务之外，还发挥着额外的作用。转录间接地以一种有效的方式压缩基因组，并帮助基因组的不同区域相互交流。”

以前用于研究这一过程的技术可以预测环路的位置，但不能预测它们的实际形状或它们在细胞内的样子。为了提高图像分辨率，研究人员使用了一种特殊的显微镜，在特定的化学条件下使用高功率激光跟踪荧光分子的闪烁。这项技术提供了比传统显微镜高十倍的分辨率，并结合先进的成像分析技术，研究人员能够识别染色质环，以及将结构像回形针一样固定在一起的内聚物，在完整的细胞内。

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