第一个临床试验显示，工程菌治疗苯丙酮尿症是可行的

　　

上周晚些时候，合成生物公司Synlogic公布了一项1/2a期研究的数据，这项研究是他们设计的用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的活体生物制剂。在健康志愿者和PKU患者身上首次进行了名为SYNB1618的冷冻液体药物制剂的人体研究，结果表明，该药物是安全的，耐受性良好。此外，没有全身毒性，也没有定植的证据，在最后一次给药后的4天内，SYNB1618被清除。这些数据显示了利用工程菌通过消耗胃肠道中的有毒物质来治疗罕见的代谢紊乱的潜力。

这些数据发表在《Nature Metabolism》上。

Synlogic总裁兼首席执行官Aoife Brennan说：“我们的口服合成生物药物旨在通过在胃肠道摄入苯丙氨酸（Phe）来满足所有年龄和疾病类型的北大患者的需求。”

PKU是一种遗传性代谢性疾病，在出生时表现为不能分解苯丙氨酸，苯丙氨酸是一种常见于许多食物中的氨基酸。如果不治疗，高水平的苯丙氨酸就会中毒，并可能导致严重的神经和神经心理问题。

SYNB1618是工程大肠杆菌Nissle 1917的一个品系，其中编码苯丙氨酸解氨酶和L-氨基酸脱氨酶的基因已经插入到基因组中，这些基因允许细菌在胃肠道内消耗苯丙氨酸。

观察到血浆和尿液中菌株特异性苯丙氨酸代谢物的剂量反应性增加，表明SYNB1618能够在健康志愿者和PKU患者的胃肠道中消耗苯丙氨酸并将其转化为无毒代谢物。

Synlogic的研究小组上周发表了第二篇论文，这次发表在《Communications Biology》上，描述了一种预测PKU患者苯丙氨酸降低疗效的机制模型的发展。这篇题为“Development of a Mechanistic Model to Predict Synthetic Biotic Activity in Healthy Volunteers and Patients with Phenylketonuria”的论文利用了1/2a期研究的结果，为PKU患者的菌株活性机制模型提供了信息。

作者写道，尚不清楚胃肠道SYNB1618摄入苯丙氨酸在多大程度上降低了PKU患者血浆苯丙氨酸水平。该模型通过结合体外模拟和人类生理学的先验知识，预测SYNB1618在非人灵长类动物和健康受试者中的功能。

Synlogic定量生物学负责人、论文第一作者Mark Charbonneau博士在twitter上写道，口服菌株的活性“受胃排空、肠道pH值变化、氧气和营养可用性、菌株活力和剂量的影响。预测这些治疗菌株的转化潜能需要开发数学框架，以整合来自体外和体内模型系统的数据，从而预测工程菌株在这些动态条件下的行为。”

此外，作者还扩展了PKU患者血浆苯丙氨酸动力学模型，为PKU潜在治疗方法的临床开发提供信息。据预测，SYNB1618从胃肠道清除苯丙氨酸与血液中苯丙氨酸的减少密切相关。这种剂量-反应模型的结果表明，在PKU患者中，服用合成生物药物如SYNB1618的苯丙氨酸可能具有降低血液苯丙氨酸水平的临床意义。SYNB1618在成人PKU概念验证2期临床试验SynPheny-1研究（NCT04534842）中继续取得进展，数据预计在2021年下半年公布。

原文检索：Safety and pharmacodynamics of an engineered E. coli Nissle for the treatment of phenylketonuria: a first-in-human Phase 1/2a study