Nature与女性生殖寿命延长相关的新基因

科学家已经确定了近300种影响女性生殖寿命的基因变异。此外，在小鼠身上，他们成功地操纵了与这些变异相关的几个关键基因，以延长其生殖寿命。他们的发现大大增加了我们对生殖老化过程的认识，并提供了改善预测哪些妇女可能比其他人更早进入更年期的方法。

　　

现在，科学家已经确定了近300种影响女性生殖寿命的基因变异。此外，在老鼠身上，他们成功地操纵了与这些变异相关的几个关键基因，以延长它们的生殖寿命。

他们今天发表在《自然》(Nature)杂志上的研究结果，极大地增加了我们对生殖衰老过程的认识，同时也提供了一些方法，帮助我们更好地预测哪些女性可能会比其他人更早进入更年期。

虽然预期寿命在过去150年急剧增长，但大多数女性自然绝经的年龄相对稳定在50岁左右。女性生来就拥有所有的卵子，但随着年龄的增长，这些卵子会逐渐消失。更年期发生时，大多数卵子已经失去，但自然生育能力下降大大提前。

研究报告的撰写者之一、哥本哈根大学的Eva Hoffmann教授说:“很明显，修复卵子中受损的DNA对建立女性与生俱来的卵子库以及女性一生中丢失卵子的速度非常重要。对生殖衰老生物学过程的进一步了解，可能会导致生育治疗方案的改进。”

这项研究是由180多个机构的学者参与的全球合作完成的，他们的发现发现了与生殖寿命有关的新的基因变异，将已知的数量从56个增加到290个。

这些新发现是通过分析来自包括英国生物银行和23andMe在内的许多研究的数十万女性的数据集而实现的。来自23andMe的数据是由选择参与研究的客户提供的。虽然绝大多数来自欧洲血统的女性，但他们也检查了近8万名东亚血统女性的数据，发现了大致相似的结果。

研究小组发现，许多相关基因与DNA修复过程有关。他们还发现，这些基因中有许多在出生前就活跃，也就是人类卵子储存的时候，但在整个生命过程中也都是活跃的。值得注意的例子是来自两个细胞周期检查点途径CHEK1和CHEK2的基因，它们调节着多种DNA修复过程。敲除一种特定基因(CHEK2)使其不再发挥作用，而过表达另一种基因(CHEK1)以增强其活性，这两种基因都能使小鼠的生殖寿命延长约25%。老鼠的生殖生理与人类有一些关键的不同，包括老鼠没有更年期。然而，该研究也对天生缺乏活跃CHEK2基因的女性进行了研究，发现她们的更年期平均比拥有正常活跃基因的女性晚3.5年。

该研究的合著者、来自Autònoma de Barcelona大学的Ignasi Roig教授说:“我们发现，在小鼠的生殖过程中，两种产生修复受损DNA蛋白质的基因以相反的方式工作。CHEK1蛋白越多的雌性小鼠出生时卵子越多，自然消耗的时间也越长，因此繁殖寿命也会延长。然而，虽然第二种基因CHEK2具有类似的效果，使卵子存活更长时间，但在这种情况下，该基因被敲除，因此不会产生蛋白质，这表明CHEK2激活可能会导致成年小鼠的卵子死亡。”

这项研究确定的基因影响自然绝经的年龄，也可以用来帮助预测哪些女性在年轻时绝经的风险最高。

研究报告的撰写者之一、埃克塞特大学的Katherine S. Ruth博士说:“我们希望我们的研究能为女性规划未来提供新的可能性。通过发现更多影响绝经时间的遗传因素，我们可以开始预测哪些女性绝经时间较早，因此很难自然怀孕。因为我们生来就有基因变异，所以我们可以给年轻女性提供这个建议。”

研究小组还利用一种测试自然发生的基因差异的方法，研究了更年期提前或推迟对健康的影响。他们发现，从基因上讲，更年期提前会增加患2型糖尿病的风险，并与较差的骨骼健康状况和增加骨折的风险有关。然而，它可以降低患某些癌症的风险，比如卵巢癌和乳腺癌，众所周知，这些癌症对性激素非常敏感，而当女性仍处于经期时，性激素水平较高。

共同作者、剑桥大学医学研究委员会(MRC)流行病学小组的John R. B. Perry博士是这篇论文的通讯作者，他说:“这项研究非常令人兴奋。尽管还有很长的路要走，通过将人类基因分析与小鼠研究结合起来，再加上检查这些基因何时在人类卵子中启动，我们现在对人类生殖衰老有了更多的了解。这也让我们了解到如何帮助避免一些与绝经时间有关的健康问题。”

原文检索：

Katherine S. Ruth, Felix R. Day, Jazib Hussain, Ana Martínez-Marchal, Catherine E. Aiken, Ajuna Azad, Deborah J. Thompson, Lucie Knoblochova, Hironori Abe, Jane L. Tarry-Adkins, Javier Martin Gonzalez, Pierre Fontanillas, Annique Claringbould, Olivier B. Bakker, Patrick Sulem, Robin G. Walters, Chikashi Terao, Sandra Turon, Momoko Horikoshi, Kuang Lin, N. Charlotte Onland-Moret, Aditya Sankar, Emil Peter Thrane Hertz, Pascal N. Timshel, Vallari Shukla, Rehannah Borup, Kristina W. Olsen, Paula Aguilera, Mònica Ferrer-Roda, Yan Huang, Stasa Stankovic, Paul R. H. J. Timmers, Thomas U. Ahearn, Behrooz Z. Alizadeh, Elnaz Naderi, Irene L. Andrulis, Alice M. Arnold, Kristan J. Aronson, Annelie Augustinsson, Stefania Bandinelli, Caterina M. Barbieri, Robin N. Beaumont, Heiko Becher, Matthias W. Beckmann, Stefania Benonisdottir, Sven Bergmann, Murielle Bochud, Eric Boerwinkle, Stig E. Bojesen, Manjeet K. Bolla, Dorret I. Boomsma, Nicholas Bowker, Jennifer A. Brody, Linda Broer, Julie E. Buring, Archie Campbell, Harry Campbell, Jose E. Castelao, Eulalia Catamo, Stephen J. Chanock, Georgia Chenevix-Trench, Marina Ciullo, Tanguy Corre, Fergus J. Couch, Angela Cox, Laura Crisponi, Simon S. Cross, Francesco Cucca, Kamila Czene, George Davey Smith, Eco J. C. N. de Geus, Renée de Mutsert, Immaculata De Vivo, Ellen W. Demerath, Joe Dennis, Alison M. Dunning, Miriam Dwek, Mikael Eriksson, Tõnu Esko, Peter A. Fasching, Jessica D. Faul, Luigi Ferrucci, Nora Franceschini, Timothy M. Frayling, Manuela Gago-Dominguez, Massimo Mezzavilla, Montserrat García-Closas, Christian Gieger, Graham G. Giles, Harald Grallert, Daniel F. Gudbjartsson, Vilmundur Gudnason, Pascal Guénel, Christopher A. Haiman, Niclas Håkansson, Per Hall, Caroline Hayward, Chunyan He, Wei He, Gerardo Heiss, Miya K. Høffding, John L. Hopper, Jouke J. Hottenga, Frank Hu, David Hunter, Mohammad A. Ikram, Rebecca D. Jackson, Micaella D. R. Joaquim, Esther M. John, Peter K. Joshi, David Karasik, Sharon L. R. Kardia, Christiana Kartsonaki, Robert Karlsson, Cari M. Kitahara, Ivana Kolcic, Charles Kooperberg, Peter Kraft, Allison W. Kurian, Zoltan Kutalik, Martina La Bianca, Genevieve LaChance, Claudia Langenberg, Lenore J. Launer, Joop S. E. Laven, Deborah A. Lawlor, Loic Le Marchand, Jingmei Li, Annika Lindblom, Sara Lindstrom, Tricia Lindstrom, Martha Linet, YongMei Liu, Simin Liu, Jian’an Luan, Reedik Mägi, Patrik K. E. Magnusson, Massimo Mangino, Arto Mannermaa, Brumat Marco, Jonathan Marten, Nicholas G. Martin, Hamdi Mbarek, Barbara McKnight, Sarah E. Medland, Christa Meisinger, Thomas Meitinger, Cristina Menni, Andres Metspalu, Lili Milani, Roger L. Milne, Grant W. Montgomery, Dennis O. Mook-Kanamori, Antonella Mulas, Anna M. Mulligan, Alison Murray, Mike A. Nalls, Anne Newman, Raymond Noordam, Teresa Nutile, Dale R. Nyholt, Andrew F. Olshan, Håkan Olsson, Jodie N. Painter, Alpa V. Patel, Nancy L. Pedersen, Natalia Perjakova, Annette Peters, Ulrike Peters, Paul D. P. Pharoah, Ozren Polasek, Eleonora Porcu, Bruce M. Psaty, Iffat Rahman, Gad Rennert, Hedy S. Rennert, Paul M. Ridker, Susan M. Ring, Antonietta Robino, Lynda M. Rose, Frits R. Rosendaal, Jacques Rossouw, Igor Rudan, Rico Rueedi, Daniela Ruggiero, Cinzia F. Sala, Emmanouil Saloustros, Dale P. Sandler, Serena Sanna, Elinor J. Sawyer, Chloé Sarnowski, David Schlessinger, Marjanka K. Schmidt, Minouk J. Schoemaker, Katharina E. Schraut, Christopher Scott, Saleh Shekari, Amruta Shrikhande, Albert V. Smith, Blair H. Smith, Jennifer A. Smith, Rossella Sorice, Melissa C. Southey, Tim D. Spector, John J. Spinelli, Meir Stampfer, Doris Stöckl, Joyce B. J. van Meurs, Konstantin Strauch, Unnur Styrkarsdottir, Anthony J. Swerdlow, Toshiko Tanaka, Lauren R. Teras, Alexander Teumer, Unnur Þorsteinsdottir, Nicholas J. Timpson, Daniela Toniolo, Michela Traglia, Melissa A. Troester, Thérèse Truong, Jessica Tyrrell, André G. Uitterlinden, Sheila Ulivi, Celine M. Vachon, Veronique Vitart, Uwe Völker, Peter Vollenweider, Henry Völzke, Qin Wang, Nicholas J. Wareham, Clarice R. Weinberg, David R. Weir, Amber N. Wilcox, Ko Willems van Dijk, Gonneke Willemsen, James F. Wilson, Bruce H. R. Wolffenbuttel, Alicja Wolk, Andrew R. Wood, Wei Zhao, Marek Zygmunt, Zhengming Chen, Liming Li, Lude Franke, Stephen Burgess, Patrick Deelen, Tune H. Pers, Marie Louise Grøndahl, Claus Yding Andersen, Anna Pujol, Andres J. Lopez-Contreras, Jeremy A. Daniel, Kari Stefansson, Jenny Chang-Claude, Yvonne T. van der Schouw, Kathryn L. Lunetta, Daniel I. Chasman, Douglas F. Easton, Jenny A. Visser, Susan E. Ozanne, Satoshi H. Namekawa, Petr Solc, Joanne M. Murabito, Ken K. Ong, Eva R. Hoffmann, Anna Murray, Ignasi Roig, John R. B. Perry. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03779-7