一个与男性不育相关的新基因：ZFP541

一种控制精子发生中减数分裂完成的新基因已经被发现。到目前为止，精子发生过程中参与减数分裂程序的基因表达失活机制的细节尚未阐明。研究人员认为，这可能会导致生殖医学的进步，比如确定无精子症或生精缺陷导致不孕的原因。

　　

减数分裂是一种特殊类型的细胞分裂，发生在卵巢和睾丸，通过将染色体数目减少到原来的一半来产生卵子和精子。减数分裂完成后，DNA继续高度浓缩，并经历精子发生的主要形态变化。这一过程使许多以前在精子发生减数分裂中活跃的基因的表达失活。然而，在适当的时间完成减数分裂程序的机制细节尚不清楚，虽然这是一个与生殖医学直接相关的重要问题，如男性不育，但它多年来一直是一个悬而未决的问题。

石黑浩教授在熊本大学(Kumamoto University)分子胚胎学和遗传学研究所(Institute of Molecular Embryology and Genetics, IMEG)的团队此前发现了减数分裂基因(meosin)，这种基因开启减数分裂，并导致数百个参与精子和卵子形成的基因同时激活。其中，许多基因的功能还没有被完全了解。在确定这些功能的工作中，研究人员选择了ZFP541基因进行详细分析。

通过基因组编辑消除小鼠ZFP541基因的功能后，雄性生殖细胞开始减数分裂，但由于没有产生精子而死亡，导致不育。通过对这些小鼠睾丸的详细分析，发现ZFP541基因在减数分裂的调控中发挥着重要作用，是参与精子生产的重要基因。

此外，ZFP541在减数分裂前期晚期表达，并与许多减数分裂相关基因的调控区域(称为启动子)结合。众所周知，乙酰化组蛋白存在于启动子的调控区域，是基因表达持续激活的标志。通过质谱分析，研究人员发现ZFP541与一种未知的蛋白质KCTD19和一种酶HDAC1结合，这种酶在以前的研究中被证明可以从组蛋白中去除乙酰基。这些结果表明，ZFP541和HDAC1共同消除组蛋白乙酰基，灭活减数分裂相关基因的表达，完成减数分裂。

主导这项研究的Yuki Takada博士表示:“这项研究是在2020年2月发表的减数子蛋白发现的后续研究，揭示了在减数子蛋白控制下的基因的部分功能，但功能仍不清楚。”“尽管这些结果在老鼠身上得到了证实，但ZFP541也存在于人类身上。有许多人类不孕的病例，其原因尚不清楚，但我们希望这一结果将有助于阐明不孕的发病机制，特别是那些与精子发育不良有关的。”

研究人员还认为，他们的研究可以应用于不孕不育治疗技术的开发。通过阐明卵子和精子形成过程中其他基因的功能，他们希望对生殖医学做出重大贡献。

Journal Reference:

1. Yuki Horisawa-Takada, Chisato Kodera, Kazumasa Takemoto, Akihiko Sakashita, Kenichi Horisawa, Ryo Maeda, Ryuki Shimada, Shingo Usuki, Sayoko Fujimura, Naoki Tani, Kumi Matsuura, Tomohiko Akiyama, Atsushi Suzuki, Hitoshi Niwa, Makoto Tachibana, Takashi Ohba, Hidetaka Katabuchi, Satoshi H. Namekawa, Kimi Araki, Kei-Ichiro Ishiguro. Meiosis-specific ZFP541 repressor complex promotes developmental progression of meiotic prophase towards completion during mouse spermatogenesis. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-23378-4