Science子刊：用释放药物的植入细胞治疗类风湿性关节炎

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员通过基因工程技术将细胞植入小鼠体内，可释放一种生物药物来应对炎症。

　　

   

   

图片:圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员通过基因工程技术将细胞植入小鼠体内，可释放生物药物以应对炎症。图中是一个由编织支架组成的植入物，支架表面覆盖着工程软骨细胞，可以释放药物来应对炎症。

来源:华盛顿大学Guilak实验室

圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)的研究人员致力于开发副作用最小的类风湿性关节炎治疗方法，他们通过基因工程技术将细胞植入小鼠体内，将为炎症反应提供一种生物药物。

在类风湿性关节炎小鼠模型中，这些工程细胞减少了炎症，并防止了一种骨损伤，即骨侵蚀。该研究小组的最终目标是为风湿性关节炎患者开发治疗方法。风湿性关节炎是一种使人衰弱的疾病，在美国影响着大约130万成年人。

“医生经常用注射或注射抗炎生物药物来治疗类风湿关节炎患者，但当这些药物使用的时间足够长、剂量足够大时，会产生显著的副作用，”高级研究员Farshid Guilak博士说。米尔德丽德·西蒙整形外科教授。“我们使用CRISPR技术重新编码干细胞中的基因。然后我们创造了一个小的软骨植入物，将细胞植入编织支架上，并将它们放置在老鼠的皮肤下。这种方法可以让这些细胞长时间留在体内，并在出现炎症时分泌药物。”

这项新发现于9月1日在线发表在《科学进展》杂志上。

研究人员使用CRISPR-Cas9基因组编辑技术，使细胞分泌生物药物来应对炎症。该药物通过与白介素-1 (IL-1)结合来减少关节炎症，白介素-1是一种通过激活关节炎症细胞来促进关节炎炎症的物质。

吉拉克是华盛顿大学再生医学中心的联合主任，他和他的团队之前开发了脚手架，他们在脚手架上涂上干细胞，然后植入关节形成软骨。这种策略允许研究人员以一种方式植入经过改造的软骨细胞，使它们在几天后不会漂移，并可以存活数月或更长时间。

他的实验室之前还利用CRISPR-Cas9技术构建了所谓的SMART软骨细胞(用于自主再生治疗的干细胞)，通过改变这些细胞中的基因，当软骨中的基因被炎症激活时，它们会分泌相应的药物。

在这项新研究中，吉拉克的团队将这些策略结合起来，为类风湿性关节炎提供治疗。

“这些细胞在皮肤或关节内停留数月，当它们感觉到炎症环境时，它们就会释放一种生物药物，”Guilak说，他也是圣路易斯Shriners儿童医院的研究主任。

在这种情况下，该药物类似于免疫抑制药物anakinra，它与IL-1结合并阻断其活性。有趣的是，这种药物并不经常用于治疗类风湿性关节炎，因为它的半衰期很短，在体内停留的时间不长。但在对小鼠的这项研究中，该药减轻了炎症，并预防了类风湿性关节炎中常见的骨损伤。

“我们专注于骨侵蚀，因为这对类风湿关节炎患者来说是一个大问题，目前的生物制剂并不能有效治疗类风湿关节炎，”联合第一作者Yunrak Choi医学博士说，他是Guilak实验室的客座整形外科医生。“我们使用成像技术仔细检查动物的骨骼，我们发现这种方法防止了骨骼侵蚀。我们对这一进展感到非常兴奋，它似乎满足了一个重要的未被满足的临床需求。”

吉拉克与风湿病科主任、盖伊和艾拉·梅·马格内斯医学教授Christine Pham医学博士合作。

Pham解释说:“尽管生物制剂已经彻底改变了炎症性关节炎的治疗，但持续使用这些药物往往会导致不良事件，包括增加感染风险。”“对于我们这些治疗关节炎患者的人来说，按需提供此类药物以应对关节炎发作的想法非常有吸引力，因为这种方法可以限制持续高剂量给药带来的副作用。”

通过CRISPR-Cas9基因编辑，细胞有潜力被编程来制造各种各样的药物，这意味着如果一种关节炎药物在某个特定患者身上比另一种更好，研究人员可以设计软骨细胞来进行个性化治疗。该策略在治疗其他炎症性关节炎方面有很大潜力，包括影响美国30多万儿童的青少年关节炎。

“很多关节炎患者必须服用这些药物,每天给自己注射,每周或每两周,而其他人去医生办公室每隔几个月收到注入这些生物制剂之一,但在这个研究中,我们已经证明了我们可以活组织成一个药物传输系统,”凯尔西·h·柯林斯说,博士,他是吉拉克实验室的博士后研究员，也是这项研究的第一作者之一。这些细胞可以感知问题，并通过产生药物做出反应。这种方法也帮助我们理解为什么某些生物制剂对炎症性关节炎的作用有限。这并不是因为它们没有与正确的目标结合，而是可能是因为与植入SMART细胞自动控制的药物释放水平相比，注射药物的寿命较短。”

研究人员正在继续用CRISPR-Cas9和干细胞进行实验，甚至是工程细胞，这些细胞可能会制造一种以上的药物，对不同的炎症诱因做出反应。

原文标题：

A genome-engineered bioartificial implant for autoregulated anticytokine drug delivery