Science子刊；血管产生促进转移的生长因子

　　

血管为肿瘤提供营养，另一方面，也使癌细胞扩散到全身。循环肿瘤细胞在远处器官的沉降是由原发肿瘤本身诱导的因子促进的。来自德国癌症研究中心(DKFZ)和海德堡大学曼海姆医学院的科学家们现在已经发现了一种由血管产生的新的生长因子，可以使肿瘤细胞转移到器官上。在老鼠身上，一种针对这种因子的抗体能够减缓转移性肿瘤的生长。血管产生促进转移的生长因子

恶性肿瘤通过释放癌细胞进入血液而扩散到全身，癌细胞可以到达远处的器官并转移到那里。肿瘤细胞在血液循环中生长并转移的成功与否高度依赖于局部环境的特征。这个过程通常被描述为一个“种子”(循环的肿瘤细胞)，它必须落在肥沃的“土壤”(转移生态位)上，以使一个新的肿瘤在远处发展。这一概念导致了一种假设，即不合适的“土壤”可能会通过让分散的癌细胞保持在休眠状态而不再进一步分裂，从而帮助限制转移性生长。

但到目前为止，人们对种子肿瘤细胞的微环境(即转移生态位)是如何随着转移细胞的生长而进化的知之甚少。为了回答这个问题，由赫尔穆特·奥古斯丁(Hellmut Augustin)领导的来自海德堡和曼海姆的研究小组，与伦敦大学学院的同事一起，研究了原发肿瘤被手术切除的老鼠。通过这种方法，科学家们能够在没有原发肿瘤的情况下观察转移的发展。“这首次干预使我们能够区分哪些属性的转移性小众是由遥远的原发肿瘤和控制本地监管,”解释Hellmut奥古斯汀,补充道,“这也是必不可少的,我们因此能重建肿瘤病人手术后的情况在实验系统”。

研究人员对肺进行了转移小生境的整体基因表达分析，特别关注肺转移。他们发现，在原发肿瘤存在的情况下，血管内部的内皮细胞会大量产生LRG1(富含亮氨酸的-2-糖蛋白1)。“只有在原发肿瘤存在时，血管才会产生LRG1，它会刺激肺部附近结缔组织细胞的生长。这创造了一个促进肿瘤细胞生长的微环境(‘生态位’)，在那里循环的肿瘤细胞可以定居并生长成肺转移。”“这是我们第一次证明该生态位的转移促进作用是由原发肿瘤在远距离触发的。”从一定的大小开始，转移瘤就像原发瘤一样，再次促进LRG1的形成。

当关键分子LRG1被抗体阻断时，转移的进展如何变化?事实上，科学家能够通过这种方式减缓乳腺和肺部肿瘤的转移生长。本研究最令人惊讶的发现之一是，LRG1不仅由转移部位的血管产生，而且还由全身的内皮细胞产生并释放到循环中。因此，研究人员甚至能够在血液样本中直接检测到促进转移的分子。“一方面，我们现在可以检测内皮细胞产生的LRG1作为指示转移性肿瘤的生物标志物。此外，我们希望验证LRG1作为新的治疗方法的靶点，这可能能够阻止肿瘤的转移扩散，”研究负责人Hellmut Augustin总结目前的结果说。

原文标题：

Temporal multi-omics identifies LRG1 as a vascular niche instructor of metastasis.

DOI: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abe6805