癌细胞的端粒功能障碍和染色体不稳定性

　　

   

   

图:Pt-tpy及其衍生物Pt-cpym、Pt-vpym和Pt-ttpy处理诱导HT1080细胞特异性端粒畸变。

Oncotarget发表了“Terpyridine platinum compounds induce telomere dysfunction and chromosome instability in cancer cells”，该研究报告称，本试验是基于使用两种同基因HT1080细胞系，一种携带线性HAC，另一种携带圆形HAC。

药物治疗中端粒的破坏会导致线性HAC的特异性失稳。

在这项研究中，他们使用双hac分析铂衍生的G4配体Pt-tpy及其五个衍生物:Pt-cpym, Pt-vpym, Pt-ttpy, Pt-tpy和Pt- bisq。他们的分析显示了四种化合物，Pt-tpy, Pt-ttpy, Pt-vpym和Pt-cpym，它们能引起线性而非圆形HAC的特定损失。

这些化合物处理后CIN增加与双链断裂的诱导有关，主要集中在端粒，反映端粒相关的DNA损伤。

这些三吡啶铂衍生的G4配体是有前景的化合物的癌症治疗。

来自美国国立卫生研究院的Vladimir Larionov博士和Natalay Kouprina博士说:“正常的人类体细胞包含46条染色体。”

端粒酶/端粒靶向治疗被认为是一种有潜力的癌症治疗方法，因为即使是短暂的端粒功能障碍也可能导致人类细胞的染色体不稳定。

端粒酶可以延长端粒，维持端粒长度的平衡，防止端粒变得非常短。

特别是在端粒处G4s的形成会阻碍端粒酶的识别，抑制端粒伸长，导致端粒缩短。

因此，端粒有望成为发现稳定端粒G4s的配体的目标，从而扰乱端粒的维持并导致基因组不稳定。

作者发现，无论是Pt-cpym, Pt-vpym, Pt-ttpy还是Pt-tpy治疗癌细胞都会诱导端粒功能障碍，导致染色体高度不稳定。

Larionov/Kouprina研究团队在他们的Oncotarget研究输出中总结道，“使用我们的双hac分析，我们确定了三种三联吡啶铂化合物，Pt-tpy, Pt-vpym和Pt-cpym，它们与之前报道的相关化合物Pt-ttpy一样，会导致高水平的染色体不稳定性(CIN)。用这些化合物处理细胞后观察到的CIN与双链DNA断裂的形成有关，主要集中在端粒近端。这些药物诱导的端粒相关DNA损伤导致有丝分裂和细胞分裂晚期染色质桥的形成。这种G4配体家族可诱发端粒功能障碍，并极大地增加染色体错分离率，是单独或联合电离辐射治疗癌症的有希望的候选药物。”

DOI——https://doi.org/10.18632/oncotarget.28020

全文- https://www.oncotarget.com/article/28020/text/