Nature子刊：转录因子KLF4如何影响基因表达

　　

贝勒医学院领导的研究团队近日报告了一种新机制，转录因子KLF4可通过这种机制来帮助形成染色质，从而影响基因表达。这项发表在《Nature Communications》上的研究表明，KLF4的结合可导致DNA凝聚成独立的液相，在此过程中招募其他影响基因表达的因子。

染色质是由一种DNA和蛋白质组成的复杂且致密的结构。表达一个特定的基因需要基因表达分子机制能够接触到那一段DNA。KLF4等转录因子参与染色质重组，提供接触路径并促进基因转录，但这个过程是如何实现的，目前还不清楚。

利用在实验室中培养的细胞开展实验，研究人员意外发现KLF4在细胞核中形成液滴，这些液滴可招募其他转录因子。

“想象一下油和水的混合物，它们如何形成独立的两层，或两个液相，”贝勒医学院的助理教授Josephine C. Ferreon谈道。“当KLF4与特定的染色质区域相互作用时，它会形成一种凝聚物，优先招募一些帮助染色质打开并介导基因转录的分子。”

其他转录因子通过非结构化蛋白区域参与生物分子凝聚，但研究人员表明，即使非结构化区域不存在，KLF4液滴也会在细胞中形成。相反，KLF4液滴的形成取决于锌指区域，众所周知，锌指区域与DNA结合。

单分子荧光实验表明，三个KLF4锌指可在两个DNA分子之间“搭起桥梁”。“以前从未见过这种涉及到锌指和DNA的生物分子凝聚，”Ferreon指出。

共同通讯作者Kevin MacKenzie博士补充说：“CpG甲基化这种DNA修饰会大大增强生物分子凝聚物的形成。我们的结果表明，DNA的局部序列及其CpG甲基化状态使KLF4驱动DNA进入一个独立的相位，这有助于形成染色质的三维结构。”

“数百种人类的转录因子包含了类似于KLF4的串联锌指，因此这类快速进化的蛋白质可能通过类似的‘搭桥’相互作用参与染色质形成。”

研究人员表示：“我们展示了重编程因子KLF4即使在没有其非结构化区域的情况下也会发生生物分子凝聚。KLF4同源结合位点的CpG甲基化增强了分离的KLF4 DNA结合域与NANOG近端启动子的DNA片段之间的液-液凝聚。”

“我们认为，KLF4介导的凝聚是一种基于局部序列和表观遗传状态选择性组织和重组基因组的机制。”他们补充道。

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Sharma, R., Choi, KJ., Quan, M.D. et al. Liquid condensation of reprogramming factor KLF4 with DNA provides a mechanism for chromatin organization. Nat Commun 12, 5579 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-25761-7