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一小群被称为精英控制者（ECs）的HIV感染者在没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下显示出对HIV复制的控制。然而，内皮细胞抵抗HIV复制的机制尚不清楚。
摘要
一种罕见的HIV感染者，称为精英控制者（ECs），在没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下，可以维持对HIV复制的长期控制。为了阐明在分子和细胞水平上抗HIV复制的生物学机制，我们进行了RNA测序，并从ECs、接受ART的HIV感染者、未经ART治疗的HIV感染者和健康对照者中鉴定出选择性剪接变体。我们确定了ECs特有的、可能影响HIV耐药性的差异基因表达模式，包括CREM/ICER基因的选择性RNA剪接和外显子使用变体（环AMP[cAMP]-responsive element modulator/inducible cAMP early pressors）。在ECs中被发现上调的特异性ICER外显子的敲除和敲除导致CD4中HIV感染显著增加+T细胞系与原代CD4+T细胞。ICER亚型的过度表达降低了原发性CD4中的HIV感染+T细胞。此外，ICER以Tat依赖的方式调节HIV长末端重复序列（LTR）启动子活性。这些结果表明，ICER是一种HIV宿主因子，可能参与ECs的HIV抵抗。这些发现将有助于阐明ECs控制HIV的机制，为HIV的治疗提供新的途径。
重要性一小群被称为精英控制者（ECs）的HIV感染者在没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下显示出对HIV复制的控制。然而，ECs对HIV复制的抵抗机制尚不清楚。在我们的研究中，我们发现在内皮细胞中，特异的、小的ICER亚型表达增加。进一步的实验证明，ICER是调节病毒复制的一个强大的宿主因子。此外，我们发现ICER以Tat依赖的方式调节HIV-LTR启动子活性。这些结果表明，ICER与ECs中HIV感染的自发控制有关。这项研究有助于阐明治疗HIV的新靶点。
简介
一小群被称为精英控制者（ECs）的HIV感染者在没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下显示出对HIV复制的控制(1)这与大多数人的情况相反，在这些人中，除非接受抗逆转录病毒治疗，否则艾滋病毒感染会发展为艾滋病。ECs可以在不使用ART的情况下自发控制HIV复制，并将血液中HIV RNA水平维持在检测水平以下(1,2)内皮细胞自然感染过程中导致这种耐药性的一些方面，包括保护性HLA等位基因和有效的CD8+T细胞的细胞毒性，两者都抑制病毒复制，已经被描述(三–6)也有人认为感染具有低复制适应度的病毒可以解释某些ECs的病毒控制，但是从ECs的一个子集分离出的病毒被发现是完全有能力的，并且复制活跃体外(7).
综上所述，这些数据表明，在ECs中HIV复制能力受限可能是由阻止病毒复制和/或疾病进展的宿主特异性差异所驱动的。几种宿主限制因子已被鉴定为抑制病毒复制。例如，TRIM5α(8)SAMHD1号(9)，和APOBEC3G(10)发现能保护人类和非人类灵长类动物免受逆转录病毒感染。这些蛋白质的宿主特异性差异与感染的保护有关，并被认为是防止跨物种传播的重要屏障，但这些宿主因素尚未被报道解释ECs的HIV耐药性。宿主因素驱动的ECs抗HIV的机制尚不清楚。
以前的研究发现单核细胞源性巨噬细胞和CD4+HIV控制者的T细胞对HIV感染的易感性较低体外(11,12)然而，CD4中病毒复制的限制+来自HIV控制者的T细胞可以被高剂量的病毒挑战所克服(11,13)另外，一些报告发现CD4+来自ECs的T细胞可以被自身或实验室的HIV株感染(13,14)先前的一项研究确定了调节CD4转录体中病毒复制的潜在宿主因子+内皮细胞与单纯抗逆转录病毒感染者的T细胞比较(15)虽然转录谱与患者的病毒设定点有广泛的相关性，但尚不清楚这一图谱是由样本中不同水平的受感染T细胞引起的，还是由个体内部的系统差异引起的。与CD4相比+T细胞，髓源性细胞，如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，通常对HIV感染更具抵抗力，部分原因是先天性免疫因子的表达增加(16).
基于先前的研究结果，我们假设ECs单核细胞的特异性遗传程序可能提供细胞抗感染的信息。由于单核细胞不是感染的主要靶点，对单核细胞群体进行测序将进一步避免感染依赖性变化所导致的混杂因素。为了验证这一假设，我们进行了转录组学分析，分析了来自ECs的单核细胞、接受ART的HIV感染者、未经ART感染的HIV感染者和健康对照者的基因表达谱。我们重点研究了与其他三个对照组（非ECs）相比，ECs表达增加或减少的基因。在这里，我们发现在内皮细胞中，ICER（可诱导环AMP[cAMP]早期抑制因子）位点的特异性外显子表达增加。CD4中的冰毒基因敲除+T细胞系增加HIV感染；原代CD4中这些亚型的过度表达或敲除+T细胞分别减少或增加HIV感染。这些发现表明，ECs中的特异性基因程序，包括改变ICER的剪接，可能调节细胞对HIV感染的抵抗力。
