癌症患者千万不要乱用益生菌！补充益生菌可能导致免疫治疗效果受损

益生菌补充可能导致免疫治疗效果受损益生菌补充可能导致免疫治疗效果受损。“科学”：癌症患者。。。

　　

我们都知道膳食纤维和益生菌可以调节肠道菌群平衡，促进胃肠运动和营养物质的吸收。然而，益生菌作为肠道细菌的调节剂，似乎还没有被仔细研究……

最近，来自德克萨斯大学安德森癌症中心的Jennifer a . Wargo和Carrie R. Daniel团队，以及美国国立卫生研究院的Giorgio Trinchieri团队，在《Science》杂志上发表了一项重要的研究成果。

研究人员发现，黑色素瘤患者在食用膳食纤维和益生菌后，对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的反应并不相同，与使用益生菌相比，高膳食纤维摄入量与显著改善无进展生存相关。然而，存在抗肿瘤免疫功能受损的现象。

 

虽然免疫抑制剂检查站已经成功到达山顶的癌症治疗领域,科学家也掌握了一些线索,肠道菌群影响ICI的影响治疗,很快就被证实在许多人类细胞和临床前模型[5 - 7],但是这些因素是否调节肠道微生物群,如膳食纤维和益生菌，也会影响癌症患者对ICI治疗的反应还没有定论。

为此，研究人员分析了438名黑色素瘤患者的粪便微生物，并评估了他们的肠道微生物群概况、饮食习惯和益生菌使用与预后的关系。

 

 

其中大多数患者接受了系统治疗，158名晚期黑色素瘤患者接受了ICI治疗，最常见的是抗pd -1治疗，293名患者对治疗有可评估的反应。

对应答者(n = 193, R)和无应答者(n = 100, NR)的肠道菌群进行了评估，我们发现治愈治疗应答者的肠道Ruminococcus显著丰度Section高于无应答者，但在肠道细菌的总体组成上没有差异。

 

 

大肠杆菌科可以影响免疫治疗的效果，那么已知的益生菌对调节肠杆菌有什么影响呢?

据统计，在接受ICI治疗的患者中，31%报告在过去的一个月里补充了益生菌，研究人员评估了益生菌的使用与ICI治疗效果之间的关系，但不幸的是，无论是无进展生存期还是治疗有效率均无统计学差异。

 

使用和不使用益生菌患者无进展生存期的比较

 

这样的结果对研究人员来说并不意外，考虑到可能的患者体型限制和益生菌补充的异质性，他们很快又重新投资于后来的综述。新的研究工作-在临床前模型中探索使用益生菌对ICI治疗效果的影响。

 

临床前模型的方案设计

 

首先，研究人员将具有抗pd -1抗体反应的患者的粪便移植到无菌小鼠体内，然后给小鼠口服长双歧杆菌或鼠李糖乳杆菌，对照组为无菌水。一段时间后小鼠皮下接种黑色素瘤，并给予抗pd - l1治疗。

研究人员发现，服用益生菌的小鼠体内的肿瘤明显更大。

 

不同喂养方式下小鼠肿瘤生长曲线

 

然而，仅从肿瘤体积来判断益生菌的使用对ICI治疗效果的影响还为时过早，因此研究人员随后分析了各组小鼠的肿瘤免疫浸润情况。

与对照组相比，益生菌组小鼠肿瘤中干扰素-γ (IFN-γ)阳性CD8+ T细胞的浸润率显著降低;

此外，虽然三组小鼠在统计学上均无IFN-γ-阳性CD4+ T细胞，但益生菌添加组的比例呈下降趋势;

流量分析也证实了益生菌组小鼠中细胞毒性T细胞的比例降低。这些研究的数据都指向同一个结论:使用益生菌可导致ICI治疗效果受损。

 

不同喂养方式荷瘤小鼠肿瘤免疫浸润分析

 

此外，在研究过程中，科学家们还发现了一个有趣的现象。从应答者的队列中，他们发现了与淀粉降解和纤维发酵相关的肠道菌群种类更丰富，因此他们评估了膳食纤维的摄入量。对ICI治疗反应的影响。

结果显示，约30%的患者达到了设定的摄入充足的阈值，与摄入不足的患者相比，他们的无进展生存期明显改善。

因此，摄入充足的膳食纤维对ICI的治疗效果有积极的影响。

 

膳食纤维摄入量对ICI治疗患者无进展生存期的影响

 

考虑到益生菌与膳食纤维之间的潜在关联，研究人员考察了膳食纤维与益生菌的联合作用对ICI治疗效果的影响，并通过比较四组患者中联合变量的潜在相加效应进一步证实了这一点。

该研究的结果是，摄入足够膳食纤维且未补充益生菌的患者对ICI治疗的反应更高，无进展生存期更长。

尽管临床结果支持研究者的结论，但根据严格的原则，研究者也建立了临床前模型继续探索，分别为接受抗pd -1治疗的无菌小鼠提供丰富的纤维(17.6%)。或者低纤维饮食(2%)。

研究发现，高膳食纤维组小鼠的肿瘤生长速度较慢。此外，两种饮食对无菌小鼠的治疗反应没有显著影响。

研究人员推测，这种饮食干预对免疫疗法的影响可能取决于肠道。

 

治疗期间膳食纤维摄入量对无菌小鼠肿瘤生长的影响

 

进一步对小鼠肠道菌群、肿瘤免疫浸润及小分子代谢产物的分析表明，瘤胃球菌通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸、丙酸等一系列小分子代谢产物，而后者将直接影响T细胞的浸润率和活化途径是高膳食纤维摄入提高免疫治疗反应的内在机制。

事实上，关于肠道微生物中小分子代谢产物调控免疫治疗的研究早有报道[5,8 -9]，我们可以看到，在人类队列中有太多未知的混杂因素，虽然很难得出明确的因果关系，但临床前模型的结果仍然对临床癌症患者的治疗具有指导意义。

首先，接受ICI治疗的患者应认真考虑膳食营养比例和益生菌补充，避免损害免疫治疗效果;

此外，医生在评估临床治疗策略时，应深入了解肠道菌群等因素对蝴蝶效应的影响，并及时制定针对性的治疗方案。

参考文献：

1. Seidelmann SB, Claggett B, Cheng S, et al. Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis[J]. The Lancet Public Health, 2018, 3(9): e419-e428. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30135-X

2. Kaye DM, Shihata WA, Jama HA, et al. Deficiency of Prebiotic Fiber and Insufficient Signaling Through Gut Metabolite-Sensing Receptors Leads to Cardiovascular Disease. Circulation. 2020;141(17):1393-1403. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA .119.043081

3. Shi H, Ge X, Ma X, et al. A fiber-deprived diet causes cognitive impairment and hippocampal microglia-mediated synaptic loss through the gut microbiota and metabolites. Microbiome. 2021;9(1):223. Published 2021 Nov 11. doi: 10.1186/s40168-021-01172-0.

4. Spencer CN, McQuade JL, Gopalakrishnan V, et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response. Science. 2021;374(6575):1632-1640. doi:10.1126/science.aaz7015

5. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91-97.

6. Matson V, Fessler J, Bao R, et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018;359(6371):104-108. doi:10.1126/science. aao3290

7. Andrews MC, Duong CPM, Gopalakrishnan V, et al. Gut microbiota signatures are associated with toxicity to combined CTLA-4 and PD-1 blockade. Nat Med. 2021;27(8):1432-1441. doi:10.1038/ s41591-021-01406-6

8. Lam KC, Araya RE, Huang A, et al. Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment. Cell. 2021;184(21):5338-5356.e21. doi:10.1016/j .cell.2021.09.019

9. Han K, Nam J, Xu J, et al. Generation of systemic antitumour immunity via the in situ modulation of the gut microbiome by an orally administered inulin gel. Nat Biomed Eng. 2021;5(11):1377-1388. doi: 10.1038/s41551-021-00749-2

---

---