皮肤细胞如何形成对癌症的天然防御

　　

       

角化细胞被老化的角化细胞包围的正在分裂的角化细胞。细胞和细胞核的整体大小是细胞衰老的典型特征，在肿瘤抑制中起重要作用。

一项新的研究揭示了协调皮肤细胞衰老的分子机制。

今天(2022年1月11日)发表在《细胞报告》上的一项研究揭示了支撑人体抵御皮肤癌发展的自然防御的分子机制的重要见解。这些发现为皮肤癌在细胞水平上的行为提供了新的线索，为治疗这种疾病的潜在新治疗靶点铺平了道路。

该研究的第一作者、CRG的博士后研究员罗莎里奥·阿沃里奥(Rosario Avolio)在提交研究报告时表示:“我们发现，蛋白质CSDE1协调了一个复杂的事件链，使皮肤细胞衰老，显著减缓了它们的功能，而不会导致死亡。由此产生的细胞起到了抵御癌症的防火墙作用，抑制了肿瘤的形成。”

由基因组调节中心(CRG)的Fátima Gebauer领导的研究人员通过从老鼠身上收集角质形成细胞进行了这项研究，这是表皮中最丰富的皮肤细胞类型。角化细胞可引起各种类型的皮肤癌，包括基底细胞癌和鳞状细胞癌，这是所有人类癌症中最常见的两种类型。

该小组在实验中引入了导致癌症形成的基因，从而诱导细胞进入衰老状态。他们发现，当CSDE1的水平被耗尽时，细胞不会衰老，而是成为永生细胞，这是癌症发展的一个必要步骤。

进一步的实验表明，当将缺失csde1的细胞植入小鼠皮肤下时，它们开始形成恶性肿瘤。作者发现了这一惊人的现象，因为每只被治疗的小鼠在15到20天内都会发生鳞状细胞癌，这突出了CSDE1在肿瘤抑制中的重要性。

研究人员发现，CSDE1通过两种不同的机制促进肿瘤抑制。CSDE1诱导细胞分泌细胞因子和酶的混合物，迫使细胞进入永久生长停止的状态。CSDE1还能阻止YBX1的合成，而YBX1是一种已知的促进肿瘤生长和侵袭的蛋白。

根据作者的说法，这项研究的结果令人惊讶，因为CSDE1之前被认为与癌症的形成有关，而不是抑制癌症。由Gebauer博士领导的同一研究小组之前的研究发现，CSDE1促进黑色素瘤转移灶的形成。黑色素瘤是一种不太常见但最具侵袭性的皮肤癌。其他研究表明，CSDE1与多种癌症的肿瘤增殖有关。

“CSDE1在很大程度上是蛋白质的‘Dr. Jekyll and Mr. Hyde’它具有不可预测的双重性质，这取决于它被发现在什么类型的细胞和组织中，”Gebauer博士解释说，他是CRG基因调控、干细胞和癌症研究项目的代理协调员和该研究的资深作者。“我们不知道为什么这种蛋白质在某些情况下会导致癌症，而在另一些情况下会抑制癌症。探索这一现象的根本原因将对发现新的、更个性化的癌症治疗方法具有重要意义。”

CSDE1是一种RNA结合蛋白，是一种监测RNA的蛋白质，通常在RNA被制造出来后就有可能显著改变其功能。一种可能解释CSDE1表现不同的理论是，正常的皮肤细胞或肿瘤细胞都有稍微不同的蛋白质变体，这些蛋白质以不同的方式影响更广泛的分子机制。

这项研究是少数几个研究RNA结合蛋白在建立细胞衰老过程中的作用的研究之一，这是癌症研究的一个重要的新前沿。长期以来，人们一直认为RNA结合蛋白是细胞用于一般家务的通用分子，它们不能被靶向治疗。但事实并非如此，这一新兴领域对理解人类疾病至关重要。”Gebauer博士总结道。

参考文献:“Coordinated post-transcriptional control of oncogene-induced senescence by UNR/CSDE1” 11 January 2022, Cell Reports.DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110211