抗GD2协同CD47阻断介导肿瘤根除

在神经母细胞瘤、骨肉瘤和小细胞肺癌的小鼠模型中，抗GD2和CD47阻断剂的组合通过将巨噬细胞活性重新定向于肿瘤细胞吞噬作用来介导强大的抗肿瘤活性。

　　

摘要

糖根节苷脂GD2在几种实体肿瘤上过表达，靶向GD2的单克隆抗体显著改善高危神经母细胞瘤患儿的预后。然而，大约40%的神经母细胞瘤患者仍然复发，抗GD2在任何其他GD2+恶性肿瘤中没有介导显著的临床活性。巨噬细胞是抗肿瘤免疫的重要媒介，但肿瘤通过表达检查点分子CD47，即所谓的“不要吃我”信号来抵抗巨噬细胞的吞噬作用。在本研究中，我们在同基因和异种移植小鼠神经母细胞瘤模型中建立了抗gd2和抗cd47联合有效的协同作用，在该联合治疗中，该联合治疗能够根治肿瘤，以及骨肉瘤和小细胞肺癌，该联合治疗显著降低了肿瘤负担并延长了生存期。这种协同作用是由两个gd2特异性因子驱动的，它们重新调整了巨噬细胞活性的平衡。GD2在肿瘤细胞上的连接(a)引起表面钙网蛋白的上调，钙网蛋白是一种前吞噬细胞“吃我”信号，引导细胞去除;(b)阻断GD2与其新识别的配体siglec7的相互作用。这项工作证明了抗gd2和抗CD47结合用于临床转译，并表明CD47阻断与单克隆抗体结合将是最有效的，单克隆抗体可以改变肿瘤微环境中额外的促和抗吞噬信号。