关于“幸福荷尔蒙”多巴胺的新知识

新发现使我们更好地理解了大脑中多巴胺的合成是如何被调节的。这可能为帕金森病等疾病背后的机制提供新的线索。

　　

在我们的大脑中，有数十亿的神经细胞通过一种叫做神经递质的信号物质相互交流。这些神经递质之一是多巴胺，许多人都知道它是快乐荷尔蒙之一。除了给我们一种奖励和满足感，多巴胺对运动控制、注意力、学习和注意力也很重要。多巴胺的重要性在帕金森氏症患者中变得非常明显。在这些患者的大脑中，合成和分泌多巴胺的细胞死亡。这些细胞被称为多巴胺能神经元，充当着小型多巴胺工厂的角色。帕金森患者的精神和身体症状只有在这些细胞大约一半消失时才会出现。这意味着这种疾病是在大量损害发生后才被发现的。研究大脑多巴胺系统的目标之一是找出帕金森病和相关疾病在早期阶段是如何被发现的。

“通过这种方式，你可以找到可以阻止疾病进一步发展的药物，”卑尔根大学生物医学系的研究员Marte Innselset Flydal说。

了解多巴胺是如何调节自身分泌的

酶是一种蛋白质，是体内化学反应的催化剂。酶的三维结构对它们的活动和调节是绝对必要的。在产生多巴胺的细胞内，有大量的酪氨酸羟化酶(TH)。

“这种3D结构可以告诉我们细胞过程是如何在原子水平上发生的，因此我们也可以找到有针对性的治疗方法来纠正酶中的错误，例如，由疾病突变引起的错误。”对于甲状腺素来说，这种突变会导致甲状腺素缺乏，这是一种神经系统疾病，被归类为帕金森症的一个亚组。

她的研究小组是neurosysmed中心的合作伙伴，他们致力于了解蛋白质在结构水平上的工作方式。换句话说，他们正试图找出突变是如何导致蛋白质功能缺陷的，以及这些缺陷如何被修复。TH的主要任务是将氨基酸酪氨酸转化为左旋多巴，左旋多巴又通过另一种酶转化为多巴胺。众所周知，TH是调节多巴胺合成的关键酶，但尚不清楚在结构细节层面上这是如何发生的。人们早就知道多巴胺可以调节自己的分泌。多巴胺可以与TH酶结合并使其失活。这种调节机制被称为负反馈，确保当细胞有足够的多巴胺时，多巴胺的合成被关闭。

“当多巴胺水平再次下降时，细胞内的信号通路就会被激活。这导致TH被修饰，通过所谓的磷酸化，这导致多巴胺被释放，酶被重新激活，”职业医学系的研究员Rune Kleppe说，Helse Bergen也参与了这项研究。

研究人员现在相信，他们可以在细节层面上了解这些调节机制之间的相互作用。

马丁内斯教授说:“这一知识为我们开发治疗神经精神疾病和神经退行性疾病的药物提供了新的机会。”

使用复杂的方法

这些研究成果是生物医学系(UiB)和Helse Bergen对TH的长期和世界领先的研究活动的产物，以及马德里国家中心Biotecnología (CNB-CSIC) José María Valpuesta教授的研究小组的蛋白质结构。使用高分辨率的精密冷冻电子显微镜来确定蛋白质的三维结构。

马丁内斯说:“低温电子显微镜对于发现TH是什么样子是非常重要的，它也使得观察TH与多巴胺结合时的变化成为可能。”

Journal Reference:

1. María Teresa Bueno-Carrasco, Jorge Cuéllar, Marte I. Flydal, César Santiago, Trond-André Kråkenes, Rune Kleppe, José R. López-Blanco, Miguel Marcilla, Knut Teigen, Sara Alvira, Pablo Chacón, Aurora Martinez, José M. Valpuesta. Structural mechanism for tyrosine hydroxylase inhibition by dopamine and reactivation by Ser40 phosphorylation. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-27657-y