从第一例猪-人心脏移植：科学家能学到什么？

　　

           

马里兰大学医学中心的外科医生将一个基因改变的猪心脏移植给大卫·贝内特。资料来源:马里兰大学医学院

上周在马里兰州的巴尔的摩，首例接受转基因猪心脏移植手术的人目前情况良好。移植外科医生希望这一进展将使他们能够为更多的人提供动物器官，但许多伦理和技术障碍仍然存在。

纽约哥伦比亚大学的外科医生和免疫学家梅根·赛克斯说:“这是一个漫长的道路来达到这一点，这是非常令人兴奋的一点，我们已经准备好尝试这一点。”“我认为会有很多有趣的事情需要学习。”

几十年来，世界各地的医生和科学家一直在追求将动物器官移植到人体内的目标，即异种移植。

不寻常的机会

上周的手术标志着猪的器官首次被移植到有机会存活和康复的人体内。2021年，纽约大学朗格尼健康中心(New York University Langone Health)的外科医生将同一批转基因猪的肾脏移植到两名合法死亡的、没有明显脑功能的人身上。这些器官没有被排斥，而且在死亡的接受者使用呼吸机时功能正常。

除此之外，到目前为止，大多数研究都是在非人类灵长类动物身上进行的。但研究人员希望，1月7日的手术将进一步启动异种移植的临床，并帮助推动它通过无数的伦理和监管问题。

猪到狒狒心脏移植的成功

“从4个病人身上，我们可以学到很多从40只猴子身上学不到的东西，”波士顿马萨诸塞州总医院的移植外科医生大卫·库珀说。“现在是我们进入临床的时候了，看看这些心脏和肾脏在病人身上的表现如何。”

近年来，随着CRISPR-Cas9基因组编辑技术的出现，异种移植取得了重大进展，这使得创造不太可能被人类免疫系统攻击的猪器官变得更容易。最新的移植是在马里兰大学医学中心(UMMC)进行的，使用了来自猪的10个基因修改的器官。

研究人员曾向美国食品和药物管理局(FDA)申请在人身上进行猪心脏的临床试验，但被拒绝了。据领导移植研究团队的马里兰大学外科医生穆罕默德·穆希丁说，该机构担心要确保这些猪来自医疗级别的设施，所以希望研究人员在进行人体移植之前先将心脏移植到10只狒狒身上。

但是57岁的大卫·贝内特给了穆希丁的团队一个直接进行人体移植的机会。贝内特已经接受了近两个月的心脏支持，由于心律不齐，他无法接受机械心脏泵。他也不能接受人体移植，因为他有不遵守医生治疗指示的历史。考虑到他面临的死亡，研究人员得到了FDA的许可，给班尼特一个猪心脏。

           

用于移植的心脏来自一头有几处基因修改的猪，包括一些敲除触发人类免疫系统的基因。资料来源:马里兰大学医学院

手术进行得很顺利，“心脏功能看起来很好”，莫希丁说。他和他的团队将监测贝内特的免疫反应和他的心脏表现。他们将继续朝着可控临床试验的方向努力，但穆希丁表示，如果合适的病人出现，他们可能会申请进行更多的紧急手术。

澳大利亚悉尼大学(University of Sydney)退休移植外科医生杰里米·查普曼(Jeremy Chapman)说，如果贝内特的手术被证明是成功的，更多团队将尝试类似的手术，监管机构和伦理学家将需要定义一个人有资格获得猪器官的条件。他说，等待很长时间的器官移植并不足以证明这种高度实验性且可能有风险的手术是合理的。对于其他器官来说尤其如此，比如肾脏;大多数等待肾移植的人可以进行透析。

查普曼将这个过程比作使用实验性癌症药物，因为这些药物太危险，无法在有其他选择的人身上进行测试。他说，监管机构和伦理学家需要判断成功的几率要大于让人等待器官移植的风险。

令人兴奋和疯狂的一周

目前，猪移植受到猪供应量和监管障碍的限制。目前只有一家公司——维吉尼亚州布莱克斯堡的Revivicor公司拥有合适的设备和临床级的猪。

“这是疯狂、令人兴奋的一周，”Revivicor首席执行官大卫?阿亚里斯(David Ayares)表示。该公司的猪是在阿拉巴马州伯明翰附近的一个设施中饲养的，但Revivicor正在弗吉尼亚州建造一个更大的设施，希望最终每年能供应数百个器官。

阿亚里斯20年来一直在改造猪，测试各种基因改造是如何限制人类和其他灵长类动物的排斥反应的。为了制造用于移植的猪心脏，该公司去掉了3个引发人类免疫系统攻击的猪基因，并添加了6个帮助身体接受器官的人类基因。最后一项修改的目的是防止心脏对生长激素作出反应，以确保400公斤重的动物的器官保持人类的大小。

“Organs-on-chips”成为主流

虽然这种组合似乎起了作用，但还不清楚需要进行多少次修改。赛克斯说:“在评估每一个基因修改时，需要更多的科学知识。”他补充说，“我们需要这些信息”，因为这些修改也有可能对人体有害。

Mohiuddin说，因为狒狒的每次移植大约需要50万美元，测试多种组合将是非常昂贵的。Cooper和其他人说，异种移植的未来可能包括根据特定的器官和接受者进行修改。例如，库珀自己的研究发现，在接受猪肾的狒狒身上，生长激素的改变会导致尿液运输问题。但他说，他的团队希望能尽快给人进行肾脏移植，如果能得到适当基因改造的猪的话。

无论发生什么，其他器官准备好用于临床可能还需要一段时间。肝脏移植的等候名单缩短了，这使得接受猪器官移植的人更难找到理由。尽管需要肺移植的人经常在等待名单上死去，赛克斯说，脆弱的猪肺已经被证明很难移植到灵长类动物身上，而且经常被排斥。

动物模型的局限性

库珀、查普曼和其他人说，重要的是研究人类而不是狒狒的移植。查普曼说，物种之间的差异“阻止了我们用这个模型进一步预测临床结果”。

非人类的灵长类动物往往有人类没有的抗体，这些抗体攻击猪器官上的蛋白质，所以很多工作都在让这些器官适合狒狒，而不是人类。

猪到人移植的新生命

此外，研究人员还需要能够研究猪心脏的生理机能——例如，猪心脏的跳动速率是否与人类心脏相同——以及病人对移植的反应是否与健康的狒狒一样。

其他几家公司也在用不同基因改造的猪进行实体器官移植，不过还没有一家像联合治疗公司(United Therapeutics)那样拥有医疗级别的设施。马萨诸塞州剑桥市的eGenesis公司正在培育一种不能传递逆转录病毒的猪，这种病毒存在于所有猪的基因组中。新西兰奥克兰的NZeno正在培育小型猪，它们的肾脏与人类的肾脏大小相同，没有生长激素的改变。查普曼怀疑，还有更多的组织正在对猪进行转基因移植，但尚未披露商业敏感信息。

阿亚瑞斯和联合治疗公司拒绝透露每头猪的生产成本，尽管他们承认饲养这些动物很昂贵。但随着越来越多的公司参与进来，库珀预计成本将会下降，FDA和其他监管机构将放松对清洁设施的一些要求。从猪的器官感染病原体似乎还不是问题，尽管贝内特和未来的任何接受者都需要被监控。