贝勒医学院发现治疗三阴性乳腺癌的新靶点：MAPK4

　　

大约15-20%的乳腺癌是三阴乳腺癌（TNBC），这种亚型进展快、预后差，且治疗选择有限。在近日发表在《Nature Communications》上的一项研究中，贝勒医学院等机构的科学家报告称，MAPK4似乎在三阴性乳腺癌中发挥重要作用。

通过对公开基因组数据集的分析，研究人员发现相当一部分的TNBC患者表达了显著水平的MAPK4。在动物模型中，敲除MAPK4可减缓人类TNBC细胞的生长，并使细胞对PI3K抑制剂敏感。这些结果推动进一步的研究，看看靶向MAPK4是否能够更好地治疗TNBC。

贝勒医学院Dan L Duncan综合癌症中心的成员Feng Yang博士表示：“这项工作结合了我们实验室的两个长期兴趣：研究MAPK4在人类癌症中的作用以及更好地了解乳腺癌，这是全世界最常见的癌症。这项研究的重点放在三阴性乳腺癌上，也是最难治疗的乳腺癌亚型。”

研究人员首先分析了癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）数据集中817例人类乳腺癌的基因表达谱，包括各种乳腺癌亚型。他们发现，在基底样乳腺癌亚型中，MAPK4的表达升高了30%或更多，这种亚型是根据基因表达谱来划分的，其中70%至80%是三阴性乳腺癌。

此外，团队还分析了乳腺癌患者来源的异种移植瘤（PDX）中的MAPK4表达，这些患者大多患有三阴性乳腺癌。PDX指的是一种人类癌症的动物模型，它高度概括了人类的状况。在相当一部分TNBC PDX肿瘤中，Yang及其同事也发现了MAPK4的高表达。

“我们实验室之前的研究表明，MAPK4可以在其他类型的癌症中发挥促进癌症的作用，比如前列腺癌，”Yang说。“发现MAPK4水平在相当一部分TNBC中升高，这促使我们研究MAPK4是否也导致了TNBC。”

研究人员还在7种不同的人TNBC细胞系中操控MAPK4基因的表达水平，一些细胞系表达较高水平的MAPK4，另一些表达水平较低。对MAPK4进行敲低或敲除后，细胞的生长明显减少，提示MAPK4在TNBC中发挥作用。他们还增加了低表达细胞系中的MAPK4水平，发现促进了细胞生长。总之，这些结果支持了MAPK4在三阴乳腺癌细胞生长中起作用。

Yang及其同事随后深入研究了MAPK4促进癌症发展的机制。“我们之前发现，MAPK4通过激活细胞中的促癌信号通路AKT来促进其他类型癌症的生长，”Yang谈道。“在此我们的研究表明，TNBC也是如此。”

三阴性乳腺癌可以通过两种独立的机制激活AKT：一种由MAPK4介导，另一种由PI3K介导。“我们知道，PI3K通路的改变在TNBC中很常见，但PI3K抑制剂的治疗效果却很有限，”Yang说。“我们在此提出了一种机制，可解释抑制剂为何不起作用。”他们认为，抑制PI3K将使细胞换个角度通过MAPK4来激活AKT，从而继续生长。

为了证实这一观点，研究人员发现，在敲低MAPK4后，细胞变得对PI3K抑制剂敏感，并减少癌症生长。此外，在低表达细胞系中过表达MAPK4使细胞能够抵抗PI3K抑制剂的作用并继续生长。

“总而言之，我们基于MAPK4表达的研究结果为三阴性乳腺癌的治疗提供了一个新机会，也许可采用抑制剂组合来控制癌症生长，”Yang说。“未来的研究有望阐明这一观点。”

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Wang, W., Han, D., Cai, Q. et al. MAPK4 promotes triple negative breast cancer growth and reduces tumor sensitivity to PI3K blockade. Nat Commun 13, 245 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27921-1