星形胶质细胞研究揭示肌萎缩侧索硬化的有害变化

科学家发现，肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的支持细胞，即星形胶质细胞发生了有害的变化。

　　

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，也被称为运动神经元疾病，是一种进展迅速的神经系统退行性疾病，这意味着患者会失去力量、语言能力，最终失去呼吸能力。目前没有有效的治疗方法，可悲的是，大多数人在3至5年内死亡。

在健康的情况下，星形胶质细胞有助于保护和培养周围的运动神经元。然而，尽管最近ALS患者的发现表明星形胶质细胞可能与疾病有关，但它们是如何起作用的仍不清楚。

肌萎缩侧索硬化症中毒性星形胶质细胞改变

在12月发表在《基因组研究》(Genome Research)杂志上的第一篇论文中，研究人员分析了所有现有的ALS患者星形胶质细胞的公共数据集，涵盖了人类和小鼠模型。通过这种综合分析方法，他们发现在渐冻人症中，星形胶质细胞成为促炎细胞，这对邻近的运动神经元是有毒的。

ALS星形胶质细胞也被发现失去了重要的保护功能，尤其是吸收一种叫做谷氨酸的物质的能力。这会导致谷氨酸的积累，从而损害运动神经元。

Oliver Ziff是克里克人类干细胞和神经退化实验室的研究负责人和临床研究员，他说:“我们的工作表明，ALS的治疗将需要减少或逆转星形胶质细胞的这些破坏性变化。这些细胞不仅是无辜的旁观者，而且积极促进了疾病的发展。”

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)星形胶质细胞先天和多种有害变化

在今天(1月19日)发表在《大脑》杂志上的第二项研究中，研究人员发现，具有不同导致als的基因突变的星形胶质细胞也具有不同的潜在分子模式。这表明，在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)期间，星形胶质细胞发生了依赖突变的变化。

作为研究的一部分，研究小组检测了不同的突变对星形胶质细胞的影响，这些突变已知会导致肌萎缩性侧索硬化症。他们观察到，在没有任何邻近的免疫细胞(如小胶质细胞)的情况下，这些突变的存在就足以驱动星形胶质细胞的有害变化。

这些变化的性质取决于存在的特定突变，这表明ALS中的星形胶质细胞在不同的患者之间可能存在差异。研究人员观察到细胞中关键的分子和功能差异，这是它们携带突变的结果。

然而，他们也表明，其中一些变化集中在一起，这可能可以解释为什么在疾病中，星形胶质细胞有相似的特征，不能保护运动神经元免受退化和增加炎症，从而导致疾病。

该研究的负责人、第一篇论文的共同第一作者、伦敦大学学院克里克人类干细胞和神经退行性变实验室的博士生Doaa Taha说:“ALS突变之间星形胶质细胞转化的性质和多样性当时并不为人所知。我们对这种变化在早期疾病中表现的不同方式所获得的见解，可能是逆转细胞转化努力的有益起点。”

本·克拉克是这两篇论文的共同第一作者，也是人类干细胞和神经退化实验室的博士后，他说:“我们现在正在努力了解我们所观察到的不同分子模式的生物学特性，以及它们是如何融合的。了解ALS的早期星形细胞变化可以为我们提供新的治疗靶点。”

增长模型

虽然ALS的很多研究都依赖于已被证实的死后样本，但这些研究涉及从患者身上提取活细胞。大师干细胞可以被教导分化成人体任何地方的任何细胞，这意味着科学家可以观察到由不同基因突变引起的最早的细胞变化。弗朗西斯·克里克研究所的帕塔尼实验室是从人类诱导多能干细胞中培育星形胶质细胞和其他神经系统细胞的领导者。

“我们不断增长的早期疾病生物学的理解是我们找到新的方法来治疗ALS,”瑞奇说那时,克里克的人类干细胞和神经退行性变的实验室,顾问国立医院神经病学与神经外科和神经学家的伦敦大学皇后广场运动神经元疾病中心。“正是在这些‘星形’细胞的起源，我们可能会发现驱动疾病的关键变化。”

Journal References:

1. Doaa M Taha, Benjamin E Clarke, Claire E Hall, Giulia E Tyzack, Oliver J Ziff, Linda Greensmith, Bernadett Kalmar, Mhoriam Ahmed, Aftab Alam, Eric P Thelin, Nuria Marco Garcia, Adel Helmy, Christopher R Sibley, Rickie Patani. Astrocytes display cell autonomous and diverse early reactive states in familial amyotrophic lateral sclerosis. Brain, 2022; DOI: 10.1093/brain/awab328

2. Oliver J. Ziff, Benjamin E. Clarke, Doaa M. Taha, Hamish Crerar, Nicholas M. Luscombe, Rickie Patani. Meta-analysis of human and mouse ALS astrocytes reveals multi-omic signatures of inflammatory reactive states. Genome Research, 2022; 32 (1): 71 DOI: 10.1101/gr.275939.121