《Cell》矫正蛋白质折叠错误的神奇分子

从阿尔茨海默氏症到高歇氏症的蛋白质折叠疾病，有一天可能会被一种独特的蛋白质校正分子治疗，这种分子已经在帮助治疗囊性纤维化。

　　

蛋白质错误折叠可能是许多退行性疾病的罪魁祸首。例如，囊性纤维化是由CFTR基因的突变引起的，这种突变阻止了同名蛋白的正常配置。损害其他蛋白质折叠方式的突变与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病有关。

现在，一项新的研究表明，通常用于治疗囊性纤维化的药物通过直接帮助蛋白质折叠过程结合CFTR来确保蛋白质有足够的时间弯曲成形。发表在《Cell》杂志上的这一发现，可能会成为未来药物治疗其他由错误折叠蛋白质引起的疾病的路线图。

洛克菲勒大学Jue Chen实验室的博士后、第一作者Karol Fiedorczuk说:“了解这些药物是如何结合蛋白质的，使我们能够在基本水平上建立蛋白质折叠校正器如何工作的理论。在分析与药物结合的蛋白质结构时，我们通常只能看到相互作用的快照。然而，我们在这项研究中获得的结构信息揭示了校正器如何改善CFTR折叠过程的热力学理论。”

囊性纤维化的有效治疗方法直到大约20年前才出现。在此之前，患者很少能活过30岁。现在许多人活到了50多岁。

科学家们很清楚这种疾病的轮廓。这种遗传疾病的核心是CFTR，这是一种位于肺部和消化道细胞表面的蛋白质通道。通过吐出氯离子，这个通道吸引了水，使粘液变薄并防止其积聚。

如果蛋白质折叠不正确，它就会在细胞内分解，永远不会到达细胞表面。结果，黏液堆积并变硬，导致呼吸和消化困难。而黏液中的病原体停留时间更长，导致频繁感染。因此，肺部疾病、胃肠道问题和感染是囊性纤维化的常见症状，同时还有营养不良、肾病和不孕症。

即使在健康人体内，CFTR也容易发生错误折叠，在发挥作用之前就可能降解(尽管仍然有足够的蛋白质保持身体健康)。囊性纤维化的突变加剧了这一问题，使本已喜怒无常的蛋白质更加不稳定。

“当患者CFTR基因发生突变时，很少或根本没有蛋白质到达细胞表面，或者那些到达表面的蛋白质功能低下，”Chen说。

研究人员早就知道CFTR功能失常是囊性纤维化的根本原因。但是，直到大规模的筛查工作产生了两类药物，这两类药物偶然地使控制这种疾病的症状成为可能，治疗才出现。

最初尚不清楚这两种药物是如何起作用的，但不可否认这两种药物都有效。2019年，Chen的实验室终于描述了第一类药物的机制，这种药物被称为增强剂，它支持打开CFTR通道，确保任何设法到达细胞表面的蛋白质都能有效地输出氯离子并吸引水。

但是第二种药物的工作原理，也就是所谓的校正剂，却让研究人员摸不着头脑。有些人怀疑矫正机器在一开始就帮助蛋白质正确折叠，确保它们能够到达细胞表面。“但是这个小分子是如何帮助CFTR折叠的，我们完全不知道，”Chen说。“当时有各种各样的理论。”

Chen和Fiedorczuk现在在低温电子显微镜的帮助下解决了这个难题。数千张药物作用的快照表明，校正剂在CFTR的生物生成的早期阶段稳定CFTR，将其置于蛋白质的凹槽中，并将其固定在适当的位置。这可以防止它过早降解，使它有时间完成折叠。

这一发现可能会产生广泛的影响，使新型药物的开发成为可能，用于治疗一系列与蛋白质折叠不当有关的疾病。

“CFTR并不是唯一折叠不正确的蛋白质，”Chen说。“数百种疾病都是由蛋白质不能形成正确的3D结构引起的。我们现在有了一种方法来识别可能用于治疗这些疾病的分子。”

杂志

Cell

DOI

10.1016/j.cell.2021.12.009