一种热带雨林树种中天然发现的癌症治疗药物

这种化合物只在一种热带雨林树种中天然发现，现在可以扩大研究和临床应用的范围。

　　

斯坦福大学的研究人员发现了一种快速、可持续的方法，可以在实验室中合成一种有前景的抗癌化合物。这种化合物的使用受到了限制，因为目前已知的唯一天然来源是一种植物，只生长在澳大利亚东北部的一个小雨林地区。

这种化合物被命名为EBC-46，技术上称为替吉拉诺替格酸酯，通过促进肿瘤的局部免疫反应发挥作用。这种反应使肿瘤的血管破裂，最终杀死肿瘤的癌细胞。EBC-46最近进入了人类临床试验，因为它在治疗狗的一种癌症方面有极高的成功率。

然而，考虑到EBC-46的复杂结构，它似乎无法合成，这意味着似乎不存在在实验室中实际生产它的可行途径。然而，由于一个巧妙的过程，斯坦福大学的研究人员首次演示了如何将一种丰富的植物性起始物质化学转化为EBC-46。

作为奖励，这一过程可以产生EBC-46“类似物”——化学上相似的化合物，但它可能被证明更有效，并有可能治疗其他严重疾病的范围之广令人惊讶。这些疾病，包括艾滋病、多发性硬化症和阿尔茨海默病，都有共同的生物通路，受EBC-46的靶标影响，靶标是一种叫做蛋白激酶C (PKC)的关键酶。

“我们非常兴奋地报告了EBC-46的第一个可扩展合成，”人文与科学学院弗朗西斯·w·伯格斯特龙教授、斯坦福大学化学教授、化学和系统生物学教授保罗·温德说，他是一篇发表在《自然化学》杂志上的研究报告的通讯作者。“能够在实验室中制造EBC-46真的打开了巨大的研究和临床机会。”

该研究的共同作者是Zachary Gentry, David Fanelli, Owen McAteer和Edward Njoo，他们都是文德实验室的博士生，还有前成员Quang Luu-Nguyen。

文德表达了研究团队对EBC-46合成突破的巨大满足感。“如果你在他们成功后的头几周参观了实验室，”温德说，“你会看到我那些优秀的同事们笑得合不拢嘴。他们能够做到许多人认为不可能的事情。”

来自偏远地区

Tigilanol tiglate最初是通过澳大利亚QBiotics公司的自动候选药物筛选过程发现的。在自然界中，这种化合物出现在红木树(Fontainea picrosperma)粉红色果实的种子中。麝香大袋鼠等有袋动物会吃红木果实，避免食用富含虎鲨醇的种子，这种种子摄入后会引发呕吐和腹泻。

将小剂量的EBC-46直接注射到一些实体肿瘤中可以改变PKC的细胞信号。具体来说，EBC-46被认为可以激活某些形式的PKC，进而影响癌细胞中各种蛋白质的活性，引起宿主机体的免疫反应。由此产生的炎症使肿瘤的血管渗漏，这种出血导致肿瘤生长死亡。在外部、皮肤恶性肿瘤的情况下，肿瘤结痂并脱落，而EBC-46传递到内部肿瘤的方法正在研究中。

2020年，欧洲药品管理局(European Medicines Agency)和美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)都批准了一种基于ebc -46的药物，以Stelfonta的品牌名出售，用于治疗犬类最常见的皮肤肿瘤——肥大细胞癌。一项研究表明，单次注射治愈率为75%，第二次注射治愈率为88%。此后，针对人类皮肤、头颈部和软组织癌症的临床试验已经开始。

基于这些新兴的研究和临床需求，再加上来源种子的地理限制，科学家们考虑为红木树建立专门的种植园。但这样做会带来一系列问题。首先，这些树需要授粉，这意味着手边必须有适当种类的授粉动物，而且树木必须种植在适当的密度和距离，以帮助授粉。此外，季节和气候的变化会影响树木，以及病原体。为红木留出土地进一步造成了土地使用问题。

温德说:“为了在我们需要的数量上可持续、可靠地生产EBC-46，我们真的需要走合成路线。”

从零开始制作EBC-46

文德和他的同事们意识到，制造EBC-46的一个很好的起点是植物衍生的化合物phorbol。全世界有7000多种植物生产恐木酚衍生物，富含恐木酚的种子在商业上很便宜。研究人员选择了巴罗东，俗称泻巴罗东，是一种传统中医中使用的草药。

温德解释说，准备EBC-46的第一步与日常经验相一致。温德说:“你买一袋这些种子，就像在早上煮咖啡一样。”“你把种子磨碎，用一些热溶剂穿过它们，提取有效成分，”在这种情况下，是一种富含磷的油。

在将油加工成phorbol后，研究人员必须想出如何克服以前无法克服的挑战，即在分子的一部分(称为B环)上精心放置氧原子。这是使EBC-46与PKC相互作用并修改细胞中酶活性所必需的。

为了指导他们的化学和生物学研究，研究人员依赖于斯坦福神经科学显微镜服务、斯坦福癌症研究所蛋白质组学/质谱共享资源和斯坦福夏洛克集群的计算机建模仪器。

在这种指导下，研究小组成功地向phorbol的B环中添加了额外的氧原子，首先是在流动条件下通过所谓的ene(发音为“een”)反应，即反应物在管道中混合。然后，研究小组以循序渐进、可控的方式引入其他B环基团，以获得所需的原子空间排列。总的来说，获得EBC-46的类似物只需要4到6个步骤，而获得EBC-46本身需要12个步骤。

文德希望，这种突破性方法所提供的更广泛的EBC-46及其影响pkc的近亲化合物将加速对潜在的革命性新疗法的研究。

温德说:“随着我们对细胞功能的了解越来越多，我们也越来越了解如何控制这种功能。”“这种对功能的控制在处理从癌症到阿尔茨海默症等疾病中失控的细胞时尤为重要。”

文章标题

Practical synthesis of the therapeutic leads tigilanol tiglate and its analogues