寻找抗早衰的RNA靶点和工具

阻断特定重复RNA序列的过表达可能被证明是治疗过早衰老综合征的有前途的。

　　

   

   

图片:KAUST领导的一个国际研究团队确定了治疗导致儿童过早衰老的综合征的新靶点。图示的是被称为长穿插核元素-1 (L1) RNA的靶标。    

类早衰综合症是一组罕见的遗传疾病，会导致儿童和年轻人过早衰老的迹象，如维尔纳综合征和哈钦森-吉尔福德早衰综合症。受早衰综合症影响的患者会出现通常与衰老相关的症状和病理，如心脏病、白内障、二型糖尿病和骨质疏松症。

这种衰老的特征是核结构的逐渐丧失和潜在的组织特异性遗传程序，但这背后的原因仍不清楚。现在，科学家们已经确定了一个有前途的新靶点，通过防止核结构的丧失来治疗这些综合征。

该靶标被称为长间隔核元素-1 (L1) RNA——一个重复序列家族，包含约17- 20%的哺乳动物基因组，其功能在很大程度上尚不清楚。这些序列被称为异染色质的紧密排列的DNA结构保持不活跃。有证据表明，在正常衰老过程中异染色质的损失与它们的激活有关。KAUST的研究科学家Francesco Della Valle说:“基于理论考虑，我们假设L1 RNA和一种控制异染色质稳定性的特定酶之间的分子相互作用可能是早衰症综合征过早衰老的原因。”

KAUST和美国团队进行的测序分析显示，从类早衰老综合征患者的细胞中提取的L1 RNA表达增加。进一步的测试表明，L1 RNA表达的增加导致一种名为SUV39H1的酶失活，从而导致异染色质丢失和基因表达的变化，从而导致细胞老化。

研究人员能够阻断L1 RNA的表达，逆转细胞中的衰老过程，这些细胞取自类早衰综合症患者和经过基因改造模拟过早衰老的小鼠。他们利用被称为反义寡核苷酸(ASO)的合成短核苷酸链来实现这一目标，这种核苷酸链专门针对L1 RNA并导致其降解。他们的L1 ASO经过修饰，以提高其进入细胞并稳定在细胞内的能力。阻断细胞内的L1 RNA可以恢复异染色质并抵消衰老相关基因。L1 ASOs也延长了早衰样小鼠的寿命。

进一步的研究将需要确定是否其他机制，与SUV39H1抑制作用并行，可能损害早衰症综合征异染色质稳定性。

“在其他观察中，我们的工作建立了一个重要的规则，”生物科学家瓦莱里奥·奥兰多说。“与之前的想法相反，L1 RNA的异常表达不是衰老开始的结果，而是衰老的原因，至少在早衰症中是这样。现在，我们第一次报告了一个具体的，而不是全球的目标，它是衰老的一个重要因素。”

Orlando说:“考虑到类早衰综合征和年龄老化相关疾病之间的相似性，靶向LINE-1 RNA可能是治疗类早衰综合征以及其他以LINE-1异常表达为特征的年龄相关疾病的有效方法，如神经退行性、代谢和心血管疾病和癌症。”“这项研究为我们认为可能有助于延长人类预期寿命的新策略开辟了道路。”

文章标题

LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes