Nature首次揭示T细胞会向免疫系统发出信号，停止对肠道粘膜细胞的攻击

　　

一项新的研究可能已经解决了关于克罗恩氏病的一个谜团。克罗恩氏病是一种炎症性肠道疾病，免疫防御本应攻击入侵的微生物，但却错误地瞄准了人体自身的消化道。诺如病毒是一种引起呕吐和腹泻的常见感染，被认为是引发克罗恩病患者发病的几种病毒和细菌之一，但该领域尚不清楚原因。

过去的研究发现，在大多数患有这种疾病的患者身上都存在某种基因变化(突变)，由此出现了一条线索。这种突变使肠壁细胞更容易受到损伤。然而，当人们了解到一半的美国人都有这种会带来风险的基因突变，但只有不到50万人患克罗恩病时，这个谜团又加深了。

10月5日在线发表在《自然》(Nature)杂志上的这项在小鼠和人体组织中进行的新研究首次揭示，在健康个体中，被称为T细胞的免疫防御者会分泌一种名为凋亡抑制因子5 (API5)的蛋白质，它向免疫系统发出信号，停止对肠道粘膜细胞的攻击。这种蛋白质为免疫损伤增加了一层额外的保护，所以即使有突变的人也可以有一个健康的肠道。然而，研究人员还发现，诺瓦克病毒感染阻断了啮齿类克罗恩病小鼠的T细胞API5的分泌，在这个过程中杀死了肠壁细胞。

由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的这项研究支持了这样一个理论:API5保护大多数携带突变的人免受疾病的影响，直到第二个触发因素(如诺如病毒感染)将一些人推过疾病阈值。

在以具有与人类克罗恩病相关突变的转基因小鼠为中心的实验中，注射了API5的小鼠存活了下来，而未注射的那组小鼠有一半死亡。该研究的作者说，这证实了蛋白质保护肠道细胞的想法。在人体组织中，研究人员发现，那些患有克罗恩病的人的肠道组织中产生api5的T细胞比没有这种疾病的人少5到10倍。

“我们的发现为凋亡抑制剂5在克罗恩病中的关键作用提供了新的见解，”该研究的主要作者、胃肠病学家Yu Matsuzawa-Ishimoto医学博士说。“这种分子可能为治疗这种长期难以控制的慢性自身免疫疾病提供了新的靶点。”

纽约大学朗格尼健康中心的博士后研究员松泽-石本指出，目前的治疗方法通过抑制免疫系统发挥作用，使患者处于感染的高风险中，而且往往在使用几年后效果不佳。他补充说，针对API5的治疗方法可能会避免这些问题。

在另一组实验中，研究人员用从基因突变检测呈阳性的人身上收集的组织创建了类似器官的结构。值得注意的是，这些结构只由肠粘膜细胞构成。然后，研究小组将API5放入这些“迷你肠子”中，发现这种治疗可以保护肠子内壁细胞。此外，添加产生api5的T细胞也能保护肠粘膜。

“我们的调查结果有助于解释为什么与克罗恩氏病的基因联系要比实际患病人数广泛得多，”该研究的资深合著者、生物化学家Shohei Koide博士说。小出是纽约大学朗格尼分校生物化学和分子药理学系的教授，也是珀尔穆特癌症中心的成员。

“我们的研究表明，当诺如病毒感染那些产生凋亡抑制因子5能力减弱的人时，它就会导致一种全面的自身免疫疾病”。

Cadwell警告说，虽然该研究的作者从人类组织而不是啮齿类动物中提取了API5蛋白，但目前尚不清楚这种注射治疗是否可以安全地应用于人类。

研究团队下一步计划探索API5注射的长期效果，以更好地了解前瞻性治疗是否能有效地控制克罗恩病，这种病可能在很长一段时间内反复发作。

文章标题

Manuscript title: γδ IEL effector API5 masks genetic susceptibility to Paneth cell death