与主流观点相反：阿尔茨海默病并非特定蛋白质增多，而是减少

　　

       

目前流行的理论是，阿尔茨海默病是由大脑中淀粉样斑块的积累引起的。然而，新的研究发现，它实际上是由一种特定蛋白质水平的下降引起的。

               

与最近受到质疑的主流理论相反，辛辛那提大学(UC)的一项新研究支持了一个假设，即阿尔茨海默病是由一种特定蛋白质水平的下降引起的。

               

由Alberto Espay医学博士和Andrea Sturchio医学博士领导的UC研究人员与瑞典卡罗林斯卡学院合作，于2022年10月4日在《阿尔茨海默病杂志》上发表了这项研究。

质疑主导假设

这项研究的重点是一种叫做β淀粉样蛋白的蛋白质。这种蛋白质通常以可溶性的形式在大脑中执行功能，这意味着它可以溶于水。然而，它有时会硬化成块状，称为淀粉样斑块。

“我认为这可能是最好的证据，证明减少蛋白质的可溶性形式可能是有毒的。手术结束后，病人的病情恶化了。——医学博士Andrea Sturchio

100多年来，阿尔茨海默症研究领域的传统观点认为，阿尔茨海默症是由大脑中淀粉样斑块的积聚引起的。然而，Espay和他的同事们假设斑块实际上只是大脑中可溶性淀粉样蛋白- β水平下降的结果。这些水平下降是因为正常蛋白质在生物、代谢或感染压力的情况下转化为异常的淀粉样斑块。

               

Espay说:“矛盾的是，随着年龄的增长，很多人的大脑中会积累斑块，但很少有人会发展成痴呆。然而，斑块仍然是我们关注的中心，因为它与生物标志物的发展和治疗策略有关。”

Sturchio指出，多年来，许多临床试验和研究研究都旨在减少大脑中的淀粉样斑块。一些药物已经成功地减少了斑块，但直到9月27日，lecanemab宣布了一项阳性试验，才真正减缓了阿尔茨海默病的进展。更重要的是，为了支持他们的假设，在一些降低可溶性淀粉样蛋白- β水平的临床试验中，患者的临床结果恶化。

Sturchio说:“我认为这可能是最好的证据，证明减少蛋白质的可溶性形式可能是有毒的。”他是该报告的第一作者，也是加州大学医学院的兼职研究讲师。“手术结束后，病人的病情恶化了。”

               

研究成果

该团队此前的研究发现，不管大脑中斑块的积聚情况如何，可溶性淀粉样蛋白- β水平高的人认知能力正常，但可溶性淀粉样蛋白- β水平低的人更有可能出现认知障碍。

在目前的研究中，研究团队检测了一组患者的淀粉样蛋白- β水平，这些患者的基因突变预示着大脑中淀粉样蛋白斑块的过度表达，这种突变被认为使他们更有可能患上阿尔茨海默氏症。

Sturchio说:“对淀粉样蛋白毒性假说最有力的支持之一就是基于这些突变。我们研究这个群体是因为它提供了最重要的数据。”

               

即使在这组被认为患阿尔茨海默氏症风险最高的患者中，科学家也观察到与对普通人群的研究结果相似的结果。

Espay说:“我们发现，那些在大脑中已经积累了斑块的人，如果能够产生高水平的可溶性淀粉样蛋白- β，那么在三年的时间里发展成痴呆的风险就会更低。”

研究发现，不管大脑中淀粉样蛋白斑块的数量有多少，只要大脑中可溶性淀粉样蛋白- β的基线水平保持在每毫升270皮克以上，人们就可以保持认知正常。

Espay说:“如果你脱离我们创造了太长时间的偏见，即神经退行性过程是由我们失去的淀粉样蛋白- β，而不是我们获得的淀粉样蛋白斑块引起的，那就太符合逻辑了。退化是一个失去的过程，事实证明，我们失去的东西要重要得多。”

               

下一个步骤

根据Sturchio的说法，研究正在向前推进，以调查增加大脑中可溶性淀粉样蛋白- β的水平是否对阿尔茨海默症患者是一种有益的治疗方法。必须确保进入大脑的蛋白质水平升高后不会变成淀粉样斑块，因为正常功能需要这种蛋白质的可溶性版本来对大脑产生影响。

在更大的范围内，研究团队认为类似的导致神经退行性变的假设可以应用于其他疾病，包括帕金森氏症和克雅氏病。这些领域的研究也在进行中。

例如，在帕金森氏症中，大脑中一种叫做α -突触核蛋白的正常可溶性蛋白质会硬化成一种叫做路易体的沉淀物。研究人员假设帕金森氏症不是由大脑中的路易体聚集引起的，而是由正常的可溶性α -突触核蛋白水平下降引起的。

               

Espay说:“我们主张，在所有退行性疾病中，可能更有意义的是正常蛋白质的损失，而不是可测量的异常蛋白质的部分。”“随着这些疾病的发展，大脑持续萎缩，最终的结果是蛋白质的减少而不是增加。”

他设想未来有两种治疗神经退行性疾病的方法:救援医学和精准医学。救援医学似乎是目前的工作，研究提高关键蛋白质的水平，如淀粉样蛋白- β，是否会导致更好的结果。

Espay说:“有趣的是，抗淀粉样蛋白药物lecanemab最近被报道为有益的，除了减少淀粉样蛋白外，它还能提高可溶性淀粉样蛋白- β的水平，这是大多数其他抗淀粉样蛋白治疗方法所不能做到的。”

               

或者，精确医学需要更深入地了解是什么导致可溶性淀粉样蛋白- β水平下降，无论是病毒、毒素、纳米颗粒，还是生物或遗传过程。如果根本原因得到解决，这种蛋白质的水平就不需要提高，因为不会发生从可溶性正常蛋白质到淀粉样斑块的转化。

Espay说，精准医疗将考虑到没有两个病人是完全一样的这一事实，从而提供更加个性化的治疗。通过辛辛那提队列生物标志物计划(Cincinnati Cohort Biomarker Program)，研究人员正在精准医疗领域取得进展。该计划旨在按生物亚型划分神经退行性疾病，以便将基于生物标志物的治疗方法与最有可能从中受益的治疗方法相匹配。

Espay说:“辛辛那提队列生物标记项目致力于在这个十年中部署精准医疗的第一个成功。通过识别帕金森氏症和阿尔茨海默氏症的生物亚型、传染性亚型和毒性亚型，我们将有特定的治疗方法，可以减缓这些疾病的发展。”

参考：High Soluble Amyloid-?42 Predicts Normal Cognition in Amyloid-Positive Individuals with Alzheimer’s Disease-Causing Mutations” by Andrea Sturchio, Alok K. Dwivedi, Tarja Malm, Matthew J.A. Wood, Roberto Cilia, Jennifer S. Sharma, Emily J. Hill, Lon S. Schneider,Neill R. Graff-Radford, Hiroshi Mori, Georg Nübling, Samir El Andaloussi, Per Svenningsson, Kariem Ezzat, Alberto J. Espay and the Dominantly Inherited Alzheimer Consortia (DIAN), 16 September 2022, Journal of Alzheimer’s Disease.