Cell Stem Cell：可以治愈心脏肌肉的蛋白质伙伴

北卡罗来纳大学医学院的一项新的心肌细胞制造技术的关键是一种名为Ascl1的基因活性控制蛋白，这是一种将成纤维细胞转变为神经元的关键蛋白质。研究人员曾认为Ascl1是神经元特异性的。

　　

   

   

图片:人成纤维细胞重新编程成心肌细胞样细胞。免疫荧光显示不同的分子:DNA(蓝色)，心肌肌钙蛋白T(橙色)和α肌动蛋白(绿色)。    

图片来源:北卡罗来纳大学医学院

北卡罗来纳大学医学院的科学家们在细胞重编程和器官再生这一有前途的领域取得了重大进展，这一发现可能在未来治疗受损心脏的药物中发挥重要作用。

在杂志上发表的一项研究中，北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)的科学家们发现了一种更精简、更有效的方法，可以将疤痕组织细胞(成纤维细胞)重编程为健康的心肌细胞(心肌细胞)。成纤维细胞产生纤维状、僵硬的组织，导致心脏病发作或心脏病后的心力衰竭。将成纤维细胞转化为心肌细胞是一种潜在的未来治疗策略，甚至有一天可以治愈这种常见的致命疾病。

令人惊讶的是，新的心肌细胞制造技术的关键竟然是一种名为Ascl1的基因活性控制蛋白，这是一种将成纤维细胞转变为神经元的关键蛋白。研究人员曾认为Ascl1是神经元特异性的。

“这是一个突破性的发现，我们希望它对发展未来的心脏疗法和潜在的其他类型的治疗性细胞重编程有用，”该研究的高级作者 Li Qian博士说，他是北卡罗来纳大学病理学和实验室医学系的副教授和北卡罗来纳大学医学院麦卡利斯特心脏研究所的副主任。

在过去的15年里，科学家们开发了各种技术，将成体细胞重新编程成干细胞，然后诱导这些干细胞变成其他类型的成体细胞。最近，科学家们一直在寻找更直接地进行这种重编程的方法——直接从一种成熟细胞类型转移到另一种成熟细胞类型。人们一直希望，当这些方法达到最大限度的安全、有效和高效时，医生将能够用一种简单的注射方式将病人体内的有害细胞重新编程为有益细胞。

“重编程成纤维细胞一直是该领域的重要目标之一，” Qian说。“成纤维细胞过度活跃是许多重大疾病和状况的基础，包括心力衰竭、慢性阻塞性肺病、肝病、肾病，以及中风后发生的疤痕状脑损伤。”

在这项新的研究中，Qian的团队，包括共同第一作者，博士后研究员Haofei Wang博士和医学博士/博士生Benjamin Keepers，使用三种现有的技术将小鼠成纤维细胞重编程为心肌细胞、肝细胞和神经元。他们的目的是对这三种不同重编程过程中细胞基因活动模式和基因活动调节因子的变化进行分类和比较。

出乎意料的是，研究人员发现纤维母细胞向神经元的重编程激活了一组心肌细胞基因。很快，他们确定这种激活是由Ascl1引起的，Ascl1是用于制造神经元的主编程“转录因子”蛋白质之一。

由于Ascl1激活心肌细胞基因，研究人员将其加入到制造心肌细胞所用的三转录因子混合物中，看看会发生什么。他们惊讶地发现，它极大地提高了重编程的效率——成功重编程细胞的比例——超过十倍。事实上，他们发现他们现在可以去掉原来鸡尾酒中的三个因子中的两个，只保留Ascl1和另一个叫做Mef2c的转录因子。

在进一步的实验中，他们发现了Ascl1单独激活神经元和心肌细胞基因的证据，但当伴随Mef2c时，它会偏离前神经元的角色。在与Mef2c协同作用下，Ascl1启动了一系列心肌细胞基因。

“Ascl1和Mef2c共同发挥促进心肌细胞的作用，这是两种因子都不能单独发挥的作用，形成了一种有效的重编程鸡尾酒，”Qian说。

结果表明，用于直接细胞重编程的主要转录因子并不一定专属于一种目标细胞类型。

也许更重要的是，它们代表着未来针对主要疾病的细胞重编程疗法的又一步。研究团队希望制造一种二合一的合成蛋白质，它包含Ascl1和Mef2c的有效部分，并可以注射到衰竭的心脏来修复它们。

文章标题

Cross-lineage Potential of Ascl1 Uncovered by Comparing Diverse Reprogramming Regulatomes