Nature子刊：溶酶体缺失途径

　　

在一种叫做黏液脂沉积症II型的罕见疾病中，患者的心脏和腹部肿胀，骨骼畸形。

黏液脂沉积症II型是一种溶酶体储存障碍，可引起内部器官水肿和骨骼发育不良。被诊断患有这种遗传疾病的儿童通常在7岁前死亡。现在，密歇根大学的研究人员已经发现了一种与这种疾病有关的新基因，TMEM251，它是溶酶体正常工作所必需的。

溶酶体是身体所有细胞(红细胞除外)内的细胞器，负责吸收和回收细胞产生的垃圾。当溶酶体不能正常工作时，它就不能回收这些垃圾，而只是将它们储存在细胞器中。

由分子、细胞和发育生物学助理教授Ming Li领导的团队发现，如果TMEM251有缺陷，它就不能编码溶酶体正确功能所必需的酶在溶酶体内部移动的途径。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。

溶酶体内大约有50到60种酶，它们消化细胞内的破损部分和细胞外的废物。溶酶体还将这些废物——蛋白质、核酸、碳水化合物和脂类——回收成可用的物质。但要让这些酶在溶酶体内移动，它们需要一个被称为甘露糖-6-磷酸生物合成途径(M6P)的信号。

“这就像一张邮票。酶必须有这个信号才能进入溶酶体。如果它们没有M6P，就不能进入溶酶体，”Ming Li说。“因此，你仍然有溶酶体，但没有一个是有功能的，因为它们缺乏这些酶。”

Ming Li实验室研究溶酶体，特别是溶酶体膜蛋白的组成。溶酶体有能力调节自身的膜蛋白，通过一个称为泛素化的过程触发这些蛋白的降解。这一过程允许蛋白质从细胞器内溶酶体的膜上移动，进行降解。研究人员还想了解哪些基因负责溶酶体功能，以及当这些基因有缺陷时会发生什么。

为了做到这一点，该团队使用了CRISPR敲除筛选，在细胞水平上逐个敲除人类基因组中的每个基因。然后，研究人员就能够研究溶酶体中对每个基因缺失的反应。具体来说，研究人员正在寻找可能导致溶酶体降解的基因。

实验结果是TMEM251。

“所以游戏变成了，为什么这个基因对人类健康如此重要?为什么它对溶酶体功能如此重要?”Ming Li说。

研究小组发现，TMEM251基因编码了一种激活M6P的酶，这是溶酶体中50到60种消化酶所需要的一种途径。在一篇文献综述中，研究人员还发现了2021年的一篇论文，描述了由于TMEM251基因缺陷导致的人类ii型黏脂沉积症样症状。

“我们的发现回答了这种新型人类疾病的分子机制”。

基因TMEM251编码的蛋白质需要激活另一种被称为GNPT的酶，它催化M6P途径。研究人员还证明，TMEM251定位于高尔基体，一个形成溶酶体的结构。Li说，这两种酶定位于高尔基体，这符合蛋白质必须共同作用才能将M6P添加到溶酶体酶的想法。研究人员将TMEM251命名为GNPT裂解和活性因子，简称GCAF。

然后，研究人员检查了如果他们敲除斑马鱼中的TMEM251基因会发生什么。将野生斑马鱼与TMEM251基因缺失的斑马鱼进行比较，研究人员可以看到斑马鱼的腹部、骨骼和软骨发育以及心脏存在缺陷。

合著者 Xi Yang表示，该团队还提出了一种治疗策略来对抗人类的这种疾病。这种疗法还处于非常早期的阶段，基于他们所谓的“酶替代疗法”。研究人员证明，如果他们将含有M6P修饰的酶提供给缺乏tmem251的细胞，这种酶能够通过一种被称为内吞作用的过程过滤进入细胞，并被传递到一个功能异常的溶酶体。

“我们知道这种疾病的发病机制是因为你没有一个功能性溶酶体，这种敲除细胞实际上可以使用这些内吞功能酶来重建它们的溶酶体，并使其再次发挥功能。你可以弥补缺陷，至少在细胞水平上是这样。”

该团队最近获得了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的拨款，用于进一步研究TMEM251基因，特别是TMEM251酶如何与GNPT酶相互作用，以促进M6P的发生。该团队还打算描述TMEM251在结构层面的样子。

原文标题：

GCAF(TMEM251) regulates lysosome biogenesis by activating the mannose-6-phosphate pathway