3D图谱揭示了人类视网膜细胞内的DNA组织

研究人员绘制了人类视网膜细胞染色质的结构，这种纤维将30亿核苷酸长的DNA分子包装成紧凑的结构，适合每个细胞细胞核内的染色体。由此产生的综合基因调控网络为基因表达的一般调控和视网膜功能的调控提供了见解，包括罕见和常见的眼病。

　　

美国国家眼科研究所的研究人员绘制了人类视网膜细胞染色质的结构图，这种纤维将30亿核苷酸长的DNA分子包装成紧凑的结构，并与每个细胞核内的染色体相匹配。由此产生的综合基因调控网络为基因表达的一般调控和视网膜功能的调控提供了见解，包括罕见和常见的眼病。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。

“这是视网膜调控基因组拓扑与与年龄相关性黄斑变性(AMD)和青光眼相关的遗传变异的首次详细整合，这两种基因变异是视力丧失和失明的两个主要原因，”该研究的首席研究员Anand Swaroop博士说，他是国家卫生研究院下属的NEI神经生物学神经退行性变和修复实验室的高级研究员和主任。

成人视网膜细胞是高度特化的感觉神经元，不分裂，因此对于探索染色质的三维结构如何有助于基因信息的表达是相对稳定的。

染色质纤维包裹着长链的DNA，这些DNA缠绕在组蛋白蛋白周围，然后反复循环形成高度紧密的结构。所有这些循环都创建了多个接触点，在这些接触点中，编码蛋白质的基因序列与基因调控序列相互作用，如超级增强子、启动子和转录因子。

这种非编码序列长期以来被认为是“垃圾DNA”。但更先进的研究证明了这些序列如何控制哪些基因被转录以及何时被转录，揭示了非编码调控元件如何发挥控制作用的具体机制，即使它们在DNA链上的位置远离它们调控的基因。

利用深度Hi-C测序(一种用于研究3D基因组组织的工具)，研究人员创建了一个高分辨率的地图，其中包括视网膜细胞染色质中的7.04亿个接触点。地图是用四名捐献者的死后视网膜样本绘制的。

然后，研究人员将染色质拓扑图与视网膜基因和调节元件的数据集整合在一起。这是一幅染色质内部随着时间推移相互作用的动态图像，包括基因活动热点和与DNA其他区域有不同程度绝缘的区域。

他们在视网膜基因上发现了不同的相互作用模式，这表明染色质的3D组织如何在组织特异性基因调节中发挥重要作用。

斯瓦洛普说:“拥有如此高分辨率的基因组结构图像，将继续为组织特异性功能的基因控制提供见解。”

此外，小鼠和人类染色质组织之间的相似性表明了跨物种的守恒，强调了染色质组织模式与视网膜基因调控的相关性。超过三分之一(35.7%)的基因对在小鼠中通过染色质环相互作用，在人类视网膜中也是如此。

研究人员将染色质拓扑图与基因变异的数据进行了整合，这些基因变异与AMD和青光眼(视力丧失和失明的两个主要原因)的基因组关联研究有关。研究结果指向了与这些疾病相关的特定候选致病基因。

整合的基因组调控图谱还将有助于评估与其他常见视网膜相关疾病(如糖尿病视网膜病变)相关的基因，确定缺失的遗传性，并了解遗传性视网膜和黄斑疾病的基因型-表型相关性。

该研究由NEI校内研究项目支持，资助项目为ZIAEY000450和ZIAEY000546。

Journal Reference:

1. Claire Marchal, Nivedita Singh, Zachary Batz, Jayshree Advani, Catherine Jaeger, Ximena Corso-Díaz, Anand Swaroop. High-resolution genome topology of human retina uncovers super enhancer-promoter interactions at tissue-specific and multifactorial disease loci. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-33427-1