惊人发现“肝细胞不能坏死”指明肝病治疗新方向

研究人员发现，常见的肝脏疾病并不是像以前认为的那样由炎症细胞死亡引起的，这解决了消化病学中长期存在的争议，并为治疗指明了新的方向。

　　

WEHI的研究人员发现，常见的肝脏疾病并不是像以前认为的那样由炎症细胞死亡引起的，这解决了消化病学中长期存在的争议，并为治疗指明了一个新的方向。该研究团队研究了影响全球数十亿人的肝脏疾病，包括非酒精性脂肪肝和乙型肝炎，以了解是什么推动了这些疾病的发展。他们意想不到的发现——肝细胞不能经历一种叫做“坏死”的炎症形式的细胞死亡——解决了该领域的关键悬而未决的问题，并将有助于指导新的治疗干预的发展。

• WEHI的研究人员首次揭示了一种重要类型的肝细胞不能发生坏死，从而消除了这种类型的细胞死亡作为常见肝脏疾病的驱动因素

• 这一惊人的发现明确了坏死在非癌性肝病中的作用和相关性，非癌性肝病影响着全球数十亿人

• 研究结果将有助于为开发这些肝脏疾病的治疗方法提供新策略

发表在《胃肠病学》(Gastroenterology)杂志上的这些发现，明确了坏死在肝脏病理进展中备受争议的作用，并为指导未来在新方向上的临床前和临床研究提供了基本见解。这项研究由首席研究员Marcel Doerflinger博士、前WEHI博士研究员Simon Preston博士和首席研究员Marc Pellegrini教授领导，并与Peter Doherty感染与免疫研究所和昆士兰大学的研究人员合作。

肝损伤

肝病是全球健康的重大负担，而且日益加重。非酒精性脂肪肝是最常见的肝脏疾病，影响着全世界30%以上的人口，而全球有超过2.96亿人感染乙型肝炎。到目前为止，研究人员认为坏死在这些疾病的进展中是至关重要的。然而，尚不清楚这种细胞死亡模式是发生在肝细胞中，还是发生在因感染或饮食相关损伤而侵入肝脏的免疫细胞中。

研究负责人Doerflinger博士说:“我们试图解决这一研究空白，并确定坏死在常见肝脏疾病中的作用和相关性。”

研究人员使用了几种肝脏疾病的临床前遗传模型，包括非酒精性脂肪性肝病及其晚期形式、非酒精性脂肪性肝炎以及乙型肝炎。研究小组从被称为“hepatocytes”的肝细胞中删除了坏死所需的关键基因，以观察对疾病发展的影响。他们发现，删除这些基因几乎没有影响，疾病进展证明与正常肝细胞相当。这表明坏死与这些肝脏病理的发展无关。

Doerflinger博士说:“肝脏是一个重要的器官，因为它在人体的新陈代谢和解毒中起着重要作用。目前还不清楚为什么肝脏组织中的坏死会被抑制，但我们推测这可能是因为肝脏不断地沐浴在坏死信号中，比如肠道微生物产物，所以限制坏死可能会保护肝脏免受过度炎症的影响。”

分子机制

该研究还揭示了导致肝细胞无法发生坏死的分子机制。在对人类肝脏组织样本进行基因分析后，研究小组发现，肝细胞不能产生一种对坏死至关重要的蛋白质RIPK3。RIPK3蛋白的产生在遗传水平上受到限制，RIPK3基因被一种称为“甲基化”的表观遗传修饰阻断。

“甲基化起到了基因封锁的作用，阻止了身体的蛋白质生产机制与DNA结合并生成RIPK3蛋白，”Doerflinger博士说。“因此，没有这种必要的蛋白质来执行其坏死功能，细胞死亡途径就无法启动。”

Doerflinger博士说，RIPK3抑制剂的发展势头一直在增长，以潜在的肝病治疗，但其潜在的临床应用受到缺乏基本见解的限制。“这些发现是解决该领域许多未解问题的核心数据，将指导未来朝着这一方向进行的临床前试验和临床研究。”

Simon P. Preston, Michael D. Stutz, Cody C. Allison, Ueli Nachbur, Quentin Gouil, Bang Manh Tran, Valerie Duvivier, Philip Arandjelovic, James P. Cooney, Liana Mackiewicz, Yanxiang Meng, Jan Schaefer, Stefanie M. Bader, Hongke Peng, Zina Valaydon, Pravin Rajasekaran, Charlie Jennison, Sash Lopaticki, Ann Farrell, Marno Ryan, Jess Howell, Catherine Croagh, Denuja Karunakaran, Carole Schuster-Klein, James M. Murphy, Theodora Fifis, Christopher Christophi, Elizabeth Vincan, Marnie E. Blewitt, Alexander Thompson, Justin A. Boddey, Marcel Doerflinger, Marc Pellegrini. Epigenetic Silencing of RIPK3 in Hepatocytes Prevents MLKL-mediated Necroptosis From Contributing to Liver Pathologies. Gastroenterology, 2022