开辟乙肝病毒治疗新方向

乙型肝炎病毒(HBV)是最严重和常见的传染病之一。它通过生物体液传播，攻击肝细胞。这种疾病的慢性形式会导致严重的并发症，包括肝硬化和肝癌。对于这种慢性疾病没有有效的治疗方法，只能通过接种疫苗来预防。在确定了当我们的身体被病毒感染时活跃的一个关键蛋白质复合体后，一个团队已经破译了这种保护机制的精确功能，为新的治疗靶点开辟了道路。

　　

乙型肝炎病毒(HBV)是最严重和常见的传染病之一。它通过生物体液传播，攻击肝细胞。这种疾病的慢性形式会导致严重的并发症，包括肝硬化和肝癌。对于这种慢性疾病没有有效的治疗方法，只能通过接种疫苗来预防。在确定了当我们的身体被病毒感染时活跃的一种关键蛋白质复合体后，日内瓦大学(UNIGE)的一个团队已经破译了这种保护机制的精确功能，为新的治疗靶点开辟了道路。这些研究结果发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上。

乙型肝炎是最常见的肝炎。这是一种由乙型肝炎病毒引起的病毒性疾病。它主要是通过血液或性传播。它的传染性是艾滋病毒的100倍。通过感染肝细胞，该病毒导致该器官的短暂炎症，也可以演变为慢性感染。这可能会导致严重的病理，如肝硬化或肝癌。据估计，全世界每年有近100万人死于这种疾病。慢性乙型肝炎没有明确的治疗方法。预防它的唯一方法是在疾病出现之前接种疫苗。

2016年，由密歇根大学医学院微生物和分子医学系、日内瓦炎症研究中心副教授米歇尔·斯特鲁宾(Michel Strubin)领导的一个UNIGE团队揭示了一种对理解这种疾病至关重要的机制:当我们的免疫系统自我防御时，我们细胞中存在的六种名为SMC5/6的蛋白质组成的复合物——即相互依赖的一组——会检测到病毒DNA并将其阻断。然后病毒进行反击，产生一种特殊的蛋白质，X蛋白质。这种蛋白质进入细胞并降解SMC5/6，使其不再能够发挥哨兵作用。

一个三步的机制

在这一发现之前，SMC5/6的抗病毒功能尚不清楚。它只是被认为是维持我们染色体结构的一个关键复合体。今天，Michel Strubin的团队取得了新的突破。在最近与美国制药公司吉利德科学(Gilead Sciences)合作进行的一项研究中，联合国ige的研究人员确定了SMC5/6发挥抗病毒作用所需的三个步骤和特定蛋白质。

“在第一步中，SMC5/6复合物的一种蛋白质检测病毒的DNA并将其捕获，”联合国卫生学院医学院微生物和分子医学系高级研究和教学助理、该研究的第一作者Fabien Abdul解释说。然后，该复合物的第二个蛋白质——SLF2——将捕获的病毒DNA带入被攻击细胞细胞核的一个子隔间，称为PML体。第三种蛋白质——Nse2——开始发挥作用，抑制病毒的染色体。”

由于SMC是一个蛋白质复合物的大家族，研究人员也想知道这个家族的其他“成员”是否能够与乙肝病毒DNA结合。Fabien Abdul说:“我们发现这种能力是SMC5/6独有的。”

寻找新的治疗靶点

为了达到这些结果，研究小组进行了体外细胞培养。“我们使用了分子生物学技术和更具体的基因剪刀，称为CRISPR-Cas9。这个工具允许我们切断细胞内的DNA链，从而删除或修改构成SMC5/6复合体的每个蛋白质的基因编码。多亏了这项技术，我们能够让其中一种蛋白质消失，从而了解它们在复合体中的各自功能，”基于这些观察，可以建立抗病毒机制的三个步骤。

这一发现为我们更好地理解这种复合物在抗病毒作用中是如何发挥作用的提供了依据。因此，它可能为确定新的治疗靶点以对抗乙型肝炎病毒铺平道路。博士后研究员Aurélie Diman表示:“下一阶段的研究将包括更好地破译细胞核子隔间中病毒的抑制机制。”为了更好地了解乙型肝炎对细胞SMC5/6抗病毒活性的反击机制，还需要对X蛋白进行研究，该蛋白的作用已在2016年由联合国ige的研究人员确定。

Fabien Abdul, Aurélie Diman, Bastien Baechler, Dhivya Ramakrishnan, Dmytro Kornyeyev, Rudolf K. Beran, Simon P. Fletcher, Michel Strubin. Smc5/6 silences episomal transcription by a three-step function. Nature Structural & Molecular Biology, 2022; 29 (9): 922