Science Advances：转移性癌细胞浸润肝脏的机制

癌症转移——当癌症扩散形成新的肿瘤——导致约90%的癌症相关死亡。由于转移性癌细胞在血液中循环，肝脏——过滤血液的器官——被认为是最脆弱的器官，因此迫切需要防止肝脏转移的治疗方法。一组研究人员发现了一种允许转移性癌细胞浸润肝脏的机制，以及如何通过抑制一种相关蛋白质来阻止这种浸润。

　　

大约90%的癌症相关死亡是由于癌症扩散并形成新肿瘤时的转移。肝脏被认为是最容易发生转移癌的器官:切除肝转移瘤手术后的5年生存率低至30-50%，因此迫切需要开发防止肝转移的治疗方法。

包括大阪市大学医学院研究生Truong Huu huang和Norifumi Kadawa教授，以及兽医科学研究生院副教授Misako Matsubara在内的一组研究人员发现了肝脏转移的另一种途径，表明癌细胞通过内皮细胞内间隙的形成进行入侵，并阐明了相关的分子机制。他们的研究结果有望导致预防和治疗转移性肝癌的药物的开发。

众所周知，转移性癌细胞会改变肝细胞的微环境，从而促进转移，但这些相互作用的程度还没有得到充分的研究。血液中携带的癌细胞与肝窦内皮细胞(LSECs)接触，后者排列在肝脏的血管上，形成保护性屏障。lsec负责肝脏的解毒功能，它有许多小毛孔，血液的液体成分和小颗粒(而不是癌细胞)可以通过这些毛孔进入肝脏。lsec经常暴露在血液携带的有毒物质中，在压力条件下，这些有毒物质会破坏这些小毛孔;这导致LSECs中形成更大的细胞内间隙，削弱了保护屏障。这使得研究小组认为LSECs的细胞内间隙可能与肝转移有关。

研究小组通过将癌细胞注射到脾脏中，建立了一个肝转移的小鼠模型，并进行组学分析，观察LSECs的变化。他们发现，当癌细胞从脾脏转移到肝脏时，它们会诱导LSECs产生多种蛋白质。其中一种蛋白质——基质金属蛋白酶9 (MMP9)在LSECs中的表达导致了细胞内间隙的形成。

此外，利用电子显微镜和3D断层扫描重建，研究人员发现癌细胞将其投射直接延伸到LSECs的细胞内间隙，允许它们渗透到肝组织。他们发现LSECs细胞内间隙的数量与小鼠体内新形成的转移性肝肿瘤的数量呈正相关。然而，用MMP9抑制剂治疗小鼠可以防止新的肿瘤的形成，这表明MMP9是一个有前途的防止肝转移的治疗靶点。

Matsubara教授总结道:“在这项研究中，我们发现了一种与转移相关的新现象:癌细胞诱导LSEC细胞内间隙形成，并通过这些间隙渗透到肝脏。根据这些结果，我们正在继续研究开发新的治疗肝转移的方法，以LSECs细胞内间隙形成为目标。”

Journal Reference:

1. Truong Huu Hoang, Misako Sato-Matsubara, Hideto Yuasa, Tsutomu Matsubara, Le Thi Thanh Thuy, Hiroko Ikenaga, Dong Minh Phuong, Ngo Vinh Hanh, Vu Ngoc Hieu, Dinh Viet Hoang, Hoang Hai, Yoshinori Okina, Masaru Enomoto, Akihiro Tamori, Atsuko Daikoku, Hayato Urushima, Kazuo Ikeda, Ninh Quoc Dat, Yutaka Yasui, Hiroji Shinkawa, Shoji Kubo, Ryota Yamagishi, Naoko Ohtani, Katsutoshi Yoshizato, Jordi Gracia-Sancho, Norifumi Kawada. Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms. Science Advances, 2022; 8 (39) DOI: 10.1126/sciadv.abo5525