从血液样本中无细胞DNA进行早期癌症检测

研究人员报告了一种实验性癌症检测系统的成功结果，该系统似乎以一种新颖、经济的方式克服了“液体活检”的一些挑战。

　　

早期检测仍然是成功治疗许多癌症的关键，通过血液中循环的细胞游离DNA (cfDNA)进行早期检测——即所谓的“液体活检”——已成为研究重点。但是，由于血液DNA片段中的肿瘤浓度较低，以及癌症的遗传多样性，使用这种方法在早期阶段检测癌症具有挑战性。

现在，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究人员和合作组织报告了一种实验性癌症检测系统的成功结果，该系统似乎以一种新颖、经济的方式克服了这些挑战。

他们的研究发表在《Nature Communications》杂志上，强调了一种比传统cfDNA甲基组测序方法节省12倍以上成本的方法，以及一个从DNA测序中提取信息的计算模型，以帮助早期检测和诊断。

细胞游离DNA甲基化已被证明是早期癌症检测最有前途的生物标志物之一。然而，来自不同癌症类型、亚型、分期和病因的cfDNA畸变特征是异质性的，这导致了识别适合于早期检测的甲基化标记的挑战。与疾病的多样性和患者人群(年龄、性别、种族和共病)相比，目前可用的样本量较小，这尤其令人担忧。分析cfDNA甲基组可以解决这一挑战，因为它保留了癌症异常的全基因组表观遗传学概况，因此允许分类模型随着训练队列的增长学习和开发新的重要特征，并将其范围扩展到更多的癌症类型。然而，传统的分析细胞游离DNA甲基组的方法(全基因组亚硫酸氢盐测序)在临床应用中成本太高。

“我们的方法，cfMethyl-seq，使cfDNA甲基组测序成为临床使用的一个可行选择，”加州大学洛杉矶分校病理学和实验室医学教授、该研究的通讯作者Xianghong "Jasmine" Zhou说。“尽管存在固有的挑战，但我们的研究显示，通过一次血液检测就能准确早期诊断某些癌症具有巨大潜力。”

加州大学洛杉矶分校实验室的同事们专注于精准医疗——利用患者的基因组信息开发更个性化、更有针对性的治疗方法——以及大型生物数据分析，将来自不同平台和模式的复杂数据整合为可用于临床的实际方法。

在这项研究中，Zhou和合作者将他们的新方法进行了测试，看看它能否准确地检测出四种常见的癌症——结肠癌、肝癌、肺癌和胃癌，并在早期阶段做到这一点。

研究人员收集了408名研究参与者的血液样本，并应用了基于甲基组的血液测试，该测试可以识别不同癌症类型和可能原因的广泛标记物。其中217名为癌症患者，191名为无癌症对照受试者。样本在加州大学洛杉矶分校的医院收集或从商业实验室购买，以实现跨源验证。研究人员还进行了跨批验证、年龄匹配验证和独立验证，以防止研究中的偏见。

在收集和验证措施之后，研究人员将数据输入他们复杂的计算机模型，以测量其检测癌症的准确性，以及肿瘤的具体位置，称为“起源组织”。

他们的模型在检测所有阶段癌症的准确率为80.7%，在检测早期癌症(I期或II期)的准确率约为74.5%，特异性略低于98%。只有一个分类错误的正常样本(假阳性)。对于来源组织的准确性，该模型正确地识别了肿瘤位置，对所有癌症阶段的平均准确率为89.1%，对早期患者的平均准确率约为85%。

“早期癌症检测的关键是识别真正的癌症生物标志物，这需要大量的训练样本队列，以涵盖癌症和人群的异质性，特别是泛癌症检测。随着训练队列的增长，我们的cfDNA甲基组方法允许包含新的标记和现有标记更好的权重。事实上，我们的数据表明，随着训练样本量的增加，我们的方法的检测能力继续增强，”Zhou说。“cfMethyl-seq具有成本效益的甲基组测序，可以真正促进癌症检测的大数据方法。”

该团队目前正在为大型临床试验筹集资金，以验证该技术，希望将其用于造福患者。

Mary L. Stackpole, Weihua Zeng, Shuo Li, Chun-Chi Liu, Yonggang Zhou, Shanshan He, Angela Yeh, Ziye Wang, Fengzhu Sun, Qingjiao Li, Zuyang Yuan, Asli Yildirim, Pin-Jung Chen, Paul Winograd, Benjamin Tran, Yi-Te Lee, Paul Shize Li, Zorawar Noor, Megumi Yokomizo, Preeti Ahuja, Yazhen Zhu, Hsian-Rong Tseng, James S. Tomlinson, Edward Garon, Samuel French, Clara E. Magyar, Sarah Dry, Clara Lajonchere, Daniel Geschwind, Gina Choi, Sammy Saab, Frank Alber, Wing Hung Wong, Steven M. Dubinett, Denise R. Aberle, Vatche Agopian, Steven-Huy B. Han, Xiaohui Ni, Wenyuan Li, Xianghong Jasmine Zhou. Cost-effective methylome sequencing of cell-free DNA for accurately detecting and locating cancer. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-32995-6

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