《PNAS》科学家发现了具有双重功能的信使RNA

一项新的研究发现了一种前所未有的从蛋白质编码信使RNA (mRNA)中产生端粒酶RNA的途径。

　　

亚利桑那州立大学分子科学学院和生物设计研究所进化机制中心的Julian Chen和他的团队领导的一项研究首次发现了一种从蛋白质编码信使RNA (mRNA)中产生端粒酶RNA的前所未有的途径。

分子生物学的中心教义规定了遗传信息从DNA转移到制造蛋白质的顺序。信使RNA分子携带遗传信息从细胞核中的DNA到制造蛋白质的细胞质。信使RNA作为信使来构建蛋白质。

“实际上，有很多RNA(核糖核酸)不是用来制造蛋白质的，”Chen解释说。“大约70%的人类基因组被用于制造非编码RNA，这些RNA不编码蛋白质序列，但有其他用途。”

端粒酶RNA是一种非编码RNA，它与端粒酶蛋白一起组装形成端粒酶。端粒酶对癌细胞和干细胞的细胞永生至关重要。在这项研究中，Chen的团队展示了真菌端粒酶RNA是由编码蛋白质的mRNA加工而成，而不是独立合成的。

“我们从这篇论文中发现的是范式的转变。大多数RNA分子都是独立合成的，在这里我们发现了一种双重功能的mRNA，它可以用来生产蛋白质或制造非编码端粒酶RNA，这真的很独特。”“我们需要做更多的研究，以了解这种不寻常的RNA生物发生途径的潜在机制。”

对mRNA代谢和调控的基础研究已经带来了重要的医学应用。例如，一些COVID-19疫苗使用信使RNA作为产生病毒刺突蛋白的手段。在这些疫苗中，mRNA分子最终被降解，然后被我们的身体吸收。

这种新方法比DNA疫苗有优势，DNA疫苗有潜在的风险，会有害并永久地融入我们的DNA。在这项工作中发现了双重功能的mRNA生物生成，这可能会带来未来mRNA疫苗的创新方法。

在这项研究中，Chen的团队在模型真菌生物玉米黑穗病菌中意外发现了mRNA衍生的端粒酶RNA。玉米黑穗病，也被称为墨西哥松露，可食用，为许多菜肴增加了美味的鲜味效果，如玉米粉蒸肉和墨西哥玉米卷。通过对玉米黑穗病RNA和端粒生物学的研究，可以为探索玉米黑穗病mRNA代谢和端粒酶生物发生的新机制提供机会。

为什么要研究端粒酶RNA?

2009年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了“发现染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”。端粒酶首次从生活在池塘浮渣中的单细胞生物中分离出来。后来发现，端粒酶存在于包括人类在内的几乎所有真核生物体内，在衰老和癌症中起着至关重要的作用。科学家们一直在努力寻找利用端粒酶使人类细胞长生不老的方法。

典型的人类细胞是会死的，不能永远自我更新。正如莱纳德·海弗利克半个世纪前所证明的那样，人类细胞的复制寿命是有限的，老细胞比年轻细胞更早达到这一极限。这种细胞寿命的“海弗利克极限”与在携带遗传物质的染色体末端发现的独特DNA重复的数量直接相关。这些DNA重复是保护性帽状结构的一部分，称为“端粒”，它保护染色体末端不受不必要的和不合理的DNA重排的影响，从而破坏基因组的稳定。

每次细胞分裂时，端粒DNA都会收缩，最终无法保住染色体末端。端粒长度的不断减少就像“分子钟”一样，可以倒计时到细胞生长的结束。

细胞生长能力的减弱与衰老过程密切相关，细胞数量的减少直接导致虚弱、疾病和器官衰竭。对抗端粒收缩过程的是端粒酶，这种酶是延缓甚至逆转细胞衰老过程的唯一关键。端粒酶通过延长端粒来抵消细胞衰老，将丢失的DNA重复添加回分子时钟倒计时上，有效地延长细胞的寿命。

端粒酶通过重复合成6个核苷酸(DNA的组成部分)的非常短的DNA重复序列来延长端粒，序列“GGTTAG”位于酶自身RNA组件中的模板上的染色体末端。

端粒的逐渐缩小会对人类干细胞的复制能力产生负面影响，这些细胞可以修复我们体内受损的组织和/或补充老化的器官。成体干细胞中端粒酶的活性只是减缓了分子时钟的倒计时，并不能使这些细胞完全永生。因此，由于端粒长度缩短导致愈合时间增加和细胞数量不足导致的器官组织退化，成体干细胞在老年人中会枯竭。

充分利用端粒酶的潜能

了解端粒酶的调节和限制有望逆转端粒缩短和细胞老化，并有可能延长人类寿命和改善老年人的健康。

先天性角化障碍、再生障碍性贫血和特发性肺纤维化等人类疾病都与负面影响端粒酶活性和/或加速端粒长度损失的突变有关。这种加速的端粒缩短非常类似于过早衰老，伴随器官恶化加剧和干细胞数量严重不足导致的患者寿命缩短。增加端粒酶活性似乎是治疗这些遗传疾病最有希望的方法。

虽然端粒酶活性的增加可以使衰老的细胞恢复活力，并治疗过早衰老的疾病，但好事太多可能会对个人造成伤害。就像年轻的干细胞使用端粒酶来弥补端粒长度的损失一样，癌细胞也使用端粒酶来维持其异常的破坏性生长。增强和调节端粒酶的功能将必须精确执行，在细胞再生和癌症发展风险增加之间走钢丝。

与人类干细胞不同，体细胞构成了人体细胞的绝大多数，并且缺乏端粒酶活性。人类体细胞的端粒酶缺乏降低了癌症发展的风险，因为端粒酶促进了癌细胞不受控制的生长。因此，不加选择地增加所有细胞中端粒酶活性的药物是不可取的。可以筛选或设计小分子药物，专门提高干细胞内的端粒酶活性，用于疾病治疗和抗衰老治疗，而不增加癌症风险。

玉米黑穗病端粒酶RNA生物发生的研究可能揭示端粒酶调控的新机制，并为人类端粒酶的调控或工程为抗衰老和抗癌疗法的创新开发提供新的方向。

这项名为“从蛋白质编码mRNA前体中提取端粒酶RNA的生物成因”的研究刚刚发表在《PNAS》上。亚利桑那州立大学的团队包括第一作者博士后Dhenugen Logeswaran和前研究助理教授杨莉，博士生Khadiza Akhter，前博士后Joshua Podlevsky(目前在新墨西哥州阿尔伯克基的桑迪亚国家实验室)和两名本科生Tamara Olson和Katherine Fosberg。

Dhenugen Logeswaran, Yang Li, Khadiza Akhter, Joshua D. Podlevsky, Tamara L. Olson, Katherine Forsberg, Julian J.-L. Chen. Biogenesis of telomerase RNA from a protein-coding mRNA precursor. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (41)