Nature子刊：深入探究SARS-CoV-2如何与人类细胞交流

导致COVID-19的病毒与其人类宿主之间的分子相互作用究竟是什么?我们的基因差异如何导致不同的疾病进程?仍然在出现的病毒变体在宿主-病毒相互作用方面有何不同?为了弄清这些问题的真相，一个由国际研究人员组成的团队，包括巴塞罗那生物医学研究所的科学家，绘制了一幅系统的SARS-CoV-2病毒与其人类宿主之间的分子接触地图。

　　

发表在《Nature Biotechnology》杂志上的接触图揭示了超过200种蛋白质之间的直接接触或蛋白质相互作用。由德国路德维希-马克西米兰大学(LMU)慕尼黑Helmholtz慕尼黑网络生物学研究所(INET)主任、生物学院教授Pascal Falter-Braun博士领导的国际科学家联盟，包括来自加拿大、美国、法国、西班牙和比利时的团队。

巴塞罗那IRB ICREA研究教授Patrick Aloy博士领导的结构生物信息学和网络生物学实验室的科学家们通过分析病毒和人类细胞之间的相互作用网络，对这项工作做出了贡献。他们发现，许多病毒蛋白质显示出对特定结构域的结合偏好，这些结构域存在于多种人类蛋白质中。

“多亏了我们在结构生物学方面的专业知识，我们能够在接触网络中添加一个结构层，从而提供了有价值的见解，”该实验室的副研究员Carles Pons博士说。

“更好地了解病毒与我们细胞的相互作用是药理学上预防它们的关键。事实上，这个联盟已经成功地测试了一些化合物。进一步的研究现在将集中于评估人类宿主的遗传变异性如何影响这些相互作用，”Aloy博士解释道。

与以往对蛋白质-蛋白质关联的大规模研究相比，现在可以精确识别病毒与宿主之间的直接蛋白质接触。多伦多大学Donnelly中心和西奈卫生中心(加拿大多伦多)教授Frederick Roth博士说:“要真正了解病毒和宿主之间的机制联系，我们需要知道这些部分是如何组合在一起的。”

通过仔细观察这组新发现的直接蛋白质相互作用(或“接触组”)，研究小组发现了病毒蛋白质和与感染相关的人类基因之间的连接链。例如，他们能够追踪某些SARS-CoV-2蛋白质和由基因编码的人类蛋白质之间的联系，在其他研究中，这些基因与严重COVID-19的可能性增加有关。他们还发现了病毒蛋白质和基因之间的联系，例如，涉及代谢紊乱，如肥胖和糖尿病。Falter-Braun博士说:“我们已经知道，人类的基因差异在COVID-19感染的过程和严重程度中起着重要作用。多亏了分子接触点的识别，现在有可能检查潜在的机制。”最初的见解包括证明重要的炎症信号通路是由病毒直接激活的。这些接触可能有助于解释在COVID-19严重病例中发挥重要作用的夸张炎症反应。然而，蛋白质之间的接触不仅指向了对人类细胞和人体免疫系统功能的影响，还指向了对SARS-CoV-2功能的影响，包括病毒复制的速度。病毒和人类细胞的相互作用可以被认为是病毒到餐馆的一次访问:客人——病毒——最初只与服务员接触，但随后，服务员去厨房，把订单传达给厨师，病毒再次得到答复，在这个例子中，这反过来又影响了病毒。根据人类细胞中的蛋白质——即:服务员、厨师、厨房助理等——遇到病毒的蛋白质，感染和免疫反应可能会不同。

“由于蛋白质-蛋白质连接的这种相互影响，我们的系统接触图指向了许多潜在的药物靶点，”Falter-Braun博士说。例如，科学家们已经能够证实，人类蛋白质USP25被招募来帮助某些病毒过程，它的抑制作用显著减少了病毒的繁殖。“这项研究中的许多技术和合作是为其他目的开发的，然后迅速‘转向’COVID-19大流行，突出了基础研究投资的价值，”该研究的第一作者Dae-Kyum Kim博士说。为此，他们首先必须付出一些努力，使用最新的技术，因为绘制联系地图有时就像解决一个巨大的谜题，对国际研究团队来说。科学家们系统地检查并展示了大约30种病毒蛋白质之间的相互作用，每一种都与大约17500种人类蛋白质进行了所谓的分析，仔细筛查了45万对蛋白质。

如果用手的话，任何人都不可能在如此短的时间内取得这样的成就。“当我们对单个培养皿进行多次检测时，我们求助于机器人技术，以便每一种蛋白质类型自动与另一种配对。我们用人工智能方法来初步评估是否发生了互动，”Falter-Braun博士说。

如此庞大的项目需要团队合作。“从分子生物学方法到网络和蛋白质结构域的计算分析，再到病毒学和先天免疫方面的专业知识，我们跨学科合作，”Falter-Braun博士说。巴斯德研究所的Caroline Demeret博士说:“我们在病毒-宿主交互组学与RNA病毒生物学结合方面的专业知识，使我们能够评估病毒对宿主直接伙伴的依赖。”研究人员认为这些努力是值得的。接触体图谱将作为一个平台，让科学界更详细地研究个体间的相互作用，并了解它们对分子机制和临床进展的影响，从而发现新的治疗策略的起点。

 

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