《PNAS》一种抑制酶被发现可以增强先天免疫反应

在这项研究中，针对免疫反应测试的病毒包括人类呼吸道合胞病毒和人偏肺病毒，以及被称为仙台病毒的鼠呼吸道病毒，在牛身上发现的水泡性口炎病毒和单纯疱疹病毒。当酶被阻断时，所有这些病毒的复制和基因表达都显著降低。SARS-CoV-2可能通过这种抗病毒策略得到类似的控制。

　　

科学家们表示，他们已经提出了一种很有前景的广谱抗病毒疗法的发展策略，这种疗法的核心是促进强大的免疫反应，能够阻止许多病毒的感染轨迹。细胞培养和小鼠实验表明，阻断所有细胞中存在的一种特定酶的功能会引发强大的先天免疫反应。这种反应显著降低了病毒颗粒的复制，保护了小鼠的肺免受损伤。

目前仍有多种途径有待探索，但科学家们相信，这一发现可能有助于改变开发抗病毒药物的方法。“通常，在抗病毒药物开发中，俗话说的是，‘一种病毒，一种药物，’”该研究的共同高级作者、俄亥俄州立大学和传染病研究所兽医生物科学系病毒学教授Jianrong Li博士说。“一种能够刺激免疫系统具有广泛抗病毒活性的药物将非常有吸引力——一种药物对抗多种细菌将是一个理想的情况。”

“5-甲基胞嘧啶(m5C)是一种常见的RNA甲基化。然而，它的生物学功能仍然是个谜。在这里，我们发现m5C甲基转移酶NSUN2的缺失导致I型干扰素(IFN)反应增强，这在体外显著抑制了大量RNA和DNA病毒的复制，”研究人员在PNAS的论文中写道。

值得注意的是，这种m5c介导的抗病毒先天免疫在体内小鼠模型中也保持保守。从机制上讲，m5C甲基转移酶的缺失会减少宿主RNA m5C甲基组，并增强聚合酶III转录的非编码RNA，这些RNA可被RIG-I识别，从而触发增强的I型IFN信号。

“我们的研究揭示了m5C在调节先天免疫方面的新作用，并强调了m5C作为广谱抗病毒疗法发展的新靶点。”

这一发现的部分原因是研究人员使用了一种技术来绘制他们正在研究的RNA修饰的精确位置，并观察是哪种酶进行了修饰。这一图谱使他们确定，这种酶的作用不是发生在病毒中，而是发生在病毒想要感染的哺乳动物宿主中。

“如果你能检测到这种改变，那么你就可以研究它并针对它。但这需要一段时间才能弄清楚——在大流行的开始，很多人，包括我们的实验室，都在研究宿主和病毒中的RNA修饰，”芝加哥大学化学教授、高级合著者Chuan He博士说。“事实证明，这里的关键不是病毒RNA修饰，而是宿主RNA修饰，它触发宿主免疫反应。”

测试了一系列病毒

在这项研究中，针对免疫反应测试的病毒包括两种可导致婴幼儿和老年人严重呼吸道感染的病毒(人类呼吸道合胞病毒和人类偏肺病毒)，以及一种名为仙台病毒的鼠呼吸道病毒、在牛身上发现的水泡性口炎病毒和单纯疱疹病毒。当这种酶被阻断时，所有这些病毒的复制和基因表达都显著减少。研究人员说，早期细胞培养研究的初步数据表明，这种抗病毒策略可以类似地控制SARS-CoV-2病毒。

RNA修饰本身，被称为胞嘧啶-5甲基化，或m5C，实际上是触发免疫系统反应所需要改变的。它是生物体内RNA分子上大约170种已知的化学修饰之一，能以各种方式影响生物过程。

研究人员可以通过抑制该过程中一种名为NSUN2的关键酶的功能来阻止RNA的改变，而不是靶向修饰。他们发现，使用基因敲除技术和实验药剂抑制NSUN2，会引发细胞活动的级联，导致1型干扰素的强劲生产，1型干扰素是先天抗病毒反应中最强大的斗士之一。

“令人惊讶的是，阻塞NSUN2几乎完全关闭了水泡性口炎病毒的复制，这是一种模式病毒，通常在24小时内杀死宿主细胞，复制到非常高的滴度，并强烈抑制RNA和DNA病毒，”该研究的共同第一作者Yuexiu Zhang说。

事实证明，阻断细胞内NSUN2的功能会暴露出RNA片段，尽管这些RNA片段属于宿主，但却被视为外来入侵者，从而触发1型干扰素的产生。一旦这种蛋白质达到如此高的水平，它就会阻止真正的威胁:试图引起感染的病毒。

在观察阻断NSUN2对小鼠的影响之前，研究人员在多种类型的细胞和人类肺模型的实验中验证了这一系列事件。

“我们将缺乏NSUN2的小鼠与野生型小鼠进行比较，以观察病毒如何发挥作用，一旦我们抑制了NSUN2，肺部的病毒复制就会减少，肺部的病理也会减少，这与增强的1型干扰素产生有关。在鼠身上的这一发现和我们的其他实验证明，NSUN2是一个可药物靶点。”

研究人员说，下一步包括开发一种专门抑制NSUN2功能的药物。