Science：如何触发哺乳动物的冷感

　　

根据一项新的研究，低温电子显微镜(cryo-EM)揭示了小鼠体内的冷感离子通道是如何激活的，从而诱发由薄荷植物中常见的薄荷醇等冷却化合物引起的霜冻感。

哺乳动物通过温度下降或接触特定的化合物来感知寒冷。这种化学诱导的冷感觉的基础是由瞬时受体电位褪黑素抑制素8 (TRPM8)离子通道介导的。这些通道在感觉神经元中表达，是人类冷感觉的主要机制。然而，冷却激动剂激活通道的分子基础还不清楚。

以往的结构研究大多局限于鸟类TRPM8，尽管它们的序列相似，但与哺乳动物TRPM8相比，它们表现出不同的热和化学敏感性，在结构实验中无法完全打开。然而，这些研究表明，膜信号磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸脂质磷脂(PIP2)在TRPM8通道打开中起着重要作用。

了解人类TRPM8激活的结构基础，可以增强这一冷感通道对神经炎症疾病和疼痛管理的治疗潜力。通过使用不诱导脱敏的冷却剂组合，Ying Yin和同事捕捉到了小鼠TRPM8结构在配体和脂质依赖性门控通路上封闭、中间和开放状态下的低温电子显微镜快照。Yin等通过可视化TRPM8通道门控打开时的结构，揭示了PIP2和冷却激动剂介导的TRPM8激活的分子机制。根据作者的说法，产生冷感觉的分子是通过劫持这种受体来实现的，而通道的孔和门的变化与离子传导一致，并得到了电生理学和分子动力学实验的支持。

文章标题

Activation mechanism of the mouse cold-sensing TRPM8 channel by cooling agonist and PIP2