两个不同基因对流感病毒进化起着相反影响

在《Cell Host & Microbe》杂志上发表的一篇新论文中，研究人员探索了不同基因之间的相互作用如何影响流感毒株的适应度。

　　

   

   

Chris Brooke，微生物学副教授(左)和第一作者、研究生Tongyu Liu    

导致流感的流感病毒是一个重大的公共卫生问题，感染了数百万人，估计每年在美国造成100亿美元的直接医疗费用。像大多数病毒一样，流感病毒在传播过程中迅速变异，这使得针对每一种可能的毒株接种疫苗变得困难。每年都有大量的努力来确定哪种毒株可能最流行，以便生产出针对该季节提供最佳保护的疫苗。

“这是一个高风险的猜谜游戏。我们基本上是坐在这里试图猜测接下来会出现什么变体。我认为这强调了更好地理解控制病毒进化的基本规则以及它们如何逃离我们的免疫系统是多么重要，”伊利诺斯大学厄巴纳-香槟分校的微生物学副教授Chris Brooke (IGOH)说。

Brooke解释说，大多数关于流感疫苗的研究都集中在表面蛋白血凝素的进化潜力上，因为这是我们免疫系统的主要目标蛋白质。血凝素与我们细胞表面的受体结合，允许流感病毒进入并开始复制。然而，另一种叫做神经氨酸苷酶的表面蛋白在很大程度上被忽视了。NA在病毒生命周期的后期非常重要，因为它会破坏最初用于进入的受体，分裂细胞并释放里面的病毒粒子。尽管HA和NA的作用相反，但它们在功能上彼此高度相关，因为它们都是病毒感染细胞和传播所必需的。

本文发表在Cell Host & Microbe， Brooke的团队探索了NA活性的变化如何影响HA的进化潜力。为了做到这一点，他们使用了一种野生型流感毒株，以及两种与野生型相同的毒株，除了一种降低了NA活性的突变。接下来，在与伊利诺伊大学生物化学助理教授Nicholas Wu (IGOH/MMG)的合作中，该团队使用了一种称为深度突变扫描的过程，基本上创建了一个他们的三种流感毒株的HA突变版本库。然后，研究人员可以测量HA活性和突变病毒株的适应性。

Brooke说:“这是一种高通量的方法，可以将每一种可能的氨基酸替换引入特定的感兴趣区域，然后测量这些替换对相对适合度的影响。然后我们可以根据配对的NA基因来量化特定替换的适应度影响。”

通过这个过程，Brooke的团队确定NA活性降低的病毒株在HA的变化中具有更高的突变耐受性。换句话说，当NA受体结合较低的流感毒株与HA受体结合也较低的突变配对时，与野生型毒株相比，它们的适应度基本没有下降，而野生型毒株的适应度往往有所下降。Brooke解释说，这可能是由于HA和NA的功能相反，前者的作用是侵入细胞，而后者的作用是逃离细胞。

“如果NA的替换降低了它的活性，我们看到HA的代偿替换也降低了它的相对活性，使它们回到平衡。如果它们中只有一个上升或下降，细胞就会失去平衡，从而降低整体的适应性。所以，你会看到一种补偿性替换，将其带回最佳范围。”

“我想我们都很惊讶地看到了这一点，”Brooke实验室的研究生Tongyu Liu说，也是这篇论文的第一作者。“关于突变的教科书观点是，它们大多是有害的。但在我们的实验中，我们证明了HA和NA之间的相互作用可以重塑突变的适应度效应，从主要有害的到主要中性的。”

研究人员还在靶向HA的中和抗体存在的情况下培养了NA活性降低的相同菌株，以观察会出现什么突变。这个实验基本上模仿了人体发生的情况，当免疫细胞瞄准并攻击流感细胞的HA蛋白以清除感染时。通过观察在这种环境中选择哪些HA变异进化，研究人员发现了更多的证据，表明HA进化逃避免疫压力的途径高度依赖于NA的功能。

在流感疫苗研究中，HA的进化主要是在与其他基因分离的情况下进行的，但Brooke说，这一数据表明有必要研究HA与其他蛋白质基因(如NA)之间的相互作用，以便更好地预测HA将如何根据这些其他基因在不同菌株中的突变而进化。希望这项研究将用于提高预测未来主要基因型的准确性，并针对这些菌株开发疫苗。

Brooke说:“每年我们都试着从许多不同的共同传播的流感毒株中挑选出下一年疫苗的目标，如果我们选错了，就会导致更严重的感染和死亡。因此，了解控制病毒进化的规则非常重要，这样我们就可以更好地预测它的具体路径。”

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