揭开猴病毒SV40潜入细胞核的独特途径

一项研究仔细观察了一种导致猴子患肿瘤的病毒SV40。它感染细胞核的独特方式可能是其致癌能力的基础。

　　

多数 DNA 病毒的最终和决定性感染步骤是进入细胞核。多瘤病毒是一种 DNA 肿瘤病毒，它会导致多种使人衰弱的人类疾病，但它是如何到达细胞核引起感染的却是个谜。

密歇根大学医学院的一组研究人员对多瘤病毒 SV40如何进入细胞核膜进行了深入研究， 发现两种主要的核膜蛋白复合物——LINC 和 NPC——协同作用以驱动原型多瘤病毒 SV40 进入细胞核。

SV40病毒颗粒与靶宿主细胞质膜上的受体结合，在受体介导的内吞作用下病毒被内吞并沿着复杂的内膜网络分选，被递送到内体，病毒SV40绕过高尔基体，通过内体-ER 膜接触位点的某种机制直接转移到内质网 (ER)，SV40 的疏水性 VP2 和 VP3 内部蛋白暴露，产生疏水性粒子能在ER-foci 处整合并穿透ER，到达细胞质。一旦 SV40 逃逸到细胞质中，SV40通过直接结合核骨架和细胞骨架接头 (LINC) 核膜复合体的的 Nesprin-2 靶向核膜；核孔复合体 (NPC) 的 NUP188 亚基与 Nesprin-2 相互作用，这种物理接近使 NPC 能够捕获 从 Nesprin-2 释放出来的SV40，使核孔通道能够促进病毒的核易位。引人注目的是，SV40 在进入细胞核过程中分解，产生病毒基因组-VP1-VP3 亚复合体，有效地穿过 NPC 进入细胞核，最后到达能支持病毒基因组复制的细胞内目的地。

研究表明，敲除Nesprin-2能够阻断SV40的感染能力，SV40 在进入期间直接与 Nesprin-2 结合，病毒五聚体解离后含有 VP1 和 VP3 的 SV40 转运至细胞核，NPC 亚基 Nup188 与 Nesprin-2 结合并促进 SV40 进入细胞核。

研究结果揭示了如何利用两种主要的核膜蛋白复合物来促进病毒靶向和易位进入细胞核。 阐明多瘤病毒进入细胞核的关键步骤可能会促进对抗多瘤病毒引起的疾病的新策略，并提供对核运输机制的新理解。研究病毒感染哺乳动物的进化方式甚至可以回答有关人类健康的基本问题。

“SV40被用来作为一种工具来理解病毒是如何导致人类癌症的工作，”Chelsey C. Spriggs博士说，她是密歇根大学医学院细胞与发育生物学、微生物学和免疫学的助理教授，密歇根大学生命科学研究所的研究助理教授，也是该研究的第一作者。几种病毒与人类癌症有关，包括人类乳头瘤病毒、卡波济肉瘤相关疱疹病毒和爱泼斯坦-巴尔病毒。

研究小组希望更全面地了解这种感染过程是如何在细胞内发生的。Spriggs的一项早期研究发现SV40从细胞表面传播，通过核内体、内质网，然后到达细胞质，在那里它被部分分解。最新的研究阐明了感染的最后也是最重要的一步，即进入细胞核。

Spriggs解释说，病毒本身比进入细胞核的入口要大，这个入口被称为核孔复合体。核孔复合体是细胞核细胞膜上的一个主要端口，调节蛋白质、RNA和其他细胞货物从细胞核进入细胞质并返回的运输。许多病毒利用这一通道潜入细胞核。

新的研究发现，SV40利用核孔复合体和另一种名为LINC的蛋白质复合体(LINC连接细胞核的内外膜)，首先将自己分解成一个由两种蛋白质和病毒基因组组成的更小的包。与许多其他病毒抓住核孔复体伸出的突起不同，SV40在进入LINC之前先与LINC相互作用。这种差异可能是SV40致癌能力的基础。进一步研究SV40如何利用LINC和核孔复合体，甚至可以帮助科学家了解这两个重要的细胞膜复合体是如何相互作用的。

“病毒使用了很多在癌症和其他疾病中被破坏的相同途径，”Spriggs说。“研究它们有助于理解人类生物学。”Spriggs最近在密歇根大学开设了自己的独立研究实验室，研究人类致癌病毒的进入机制。