血友病：训练免疫系统有耐性

A型血友病是最常见的严重类型的血友病。它几乎只影响男性。这种疾病通常可以得到很好的治疗，但并不是所有患者都能得到治疗。一项研究现在阐明了使治疗有效的一个重要机制。研究结果可以帮助更好地为患者量身定制治疗方案。

　　

A型血友病是最常见的严重类型的血友病。它几乎只影响男性。这种疾病通常可以得到很好的治疗，但并不是所有患者都能得到治疗。波恩大学的一项研究现在阐明了使治疗有效的一个重要机制。研究结果可以帮助更好地为患者量身定制治疗方案。它们已经在网上发布了初版;最终版本将很快发表在“临床调查杂志”上。

A型血友病患者在一种对血液凝结很重要的蛋白质——凝血因子VIII中存在缺陷。因此，大多数患者每隔几天接受一次功能性凝血因子静脉注射作为治疗。但通常情况下，特别是在治疗开始时，免疫系统会将注射的药物识别为异物，并对其进行攻击。这是血友病治疗最严重的并发症，因为VIII因子不再起作用。

在这种情况下，40多年前波恩大学医院(UKB)开发的免疫耐受疗法通常会有所帮助。这包括在几个月内定期向血友病患者注射高剂量的VIII因子。免疫系统因此习惯于注射的蛋白质并对其产生耐受。潜在的免疫机制尚不清楚。“然而，这并不总是有效的，”英国皇家大学实验血液学和输血医学研究所主任约翰内斯·奥尔登伯格教授解释说。“在大约30%的患者中，耐受性诱导并没有成功。所以你身体自身的防御系统继续攻击和破坏因子VIII蛋白，这意味着因子VIII不能用于治疗。我们想知道这是为什么。”

为此，研究小组研究了免疫系统中的两种细胞类型，B细胞和调节性T细胞。B细胞识别体内的外来分子并产生抗体，从而关闭分子的功能。对于因子VIII，这意味着它在血友病治疗中不再有效。

免疫系统的刹车

调节性T细胞可以防止免疫反应过强或持续时间过长。研究人员现在在其中发现了一种新的类型，它可以特异性地对抗某些B细胞，而不是非特异性地对抗所有免疫反应。UKB分子医学和实验免疫学研究所(IMMEI)的Janine Becker-Gotot博士说:“我们能够证明，免疫耐受治疗导致调节性T细胞的产生，专门诱导B细胞对抗VIII因子自杀。”“这些T细胞有一个传感器，可以让它们识别并附着到相应的B细胞上。此外，它们有能力按下B细胞表面的自毁按钮。”

这个按钮是一个叫做PD-1的分子。通过激活它，它在B细胞中启动一个程序，导致B细胞死亡。每个活跃的B细胞都有这个按钮。IMMEI主任Christian Kurts教授解释说:“我们的实验使我们第一次检测到调节性T细胞，它只能在非常特定的B细胞中激活这个自毁按钮，以专门防止不必要的免疫反应。”

B细胞表面携带的对抗VIII因子的PD-1按钮越多，它们就越容易被免疫耐受疗法驱使自杀。“PD-1的含量因人而异，”Becker-Gotot解释道。“如果它一开始就很低，那么很多产生抑制因子的B细胞就很有可能存活下来，并继续中和注射的因子VIII。”

测试以显示免疫耐受治疗对哪些人有用

有趣的是，B细胞与调节性T细胞接触后也会产生更多的PD-1。“我们现在可以测试这种反应有多强烈，”研究人员说。“如果PD-1水平在开始免疫耐受治疗后不久上升，然后保持在这一水平，这是一个明确的迹象，表明治疗将会成功。”该团队目前正在开发一种血液测试，可以用来检测免疫耐受疗法在患者长期治疗期间是否有效。

“我们的发现有很大的基础科学价值，”Kurts教授解释说，他是波恩大学跨学科研究领域“生命与健康”的成员，和Becker-Gotot博士和Oldenburg教授一样，是免疫感觉卓越集群的成员。“这不仅适用于血友病，也适用于其他通过治疗替代缺失蛋白质的先天性疾病。从长远来看，它们还可以用于开发新的治疗方法。”

参与机构及资助:

除了IMMEI和波恩大学医院的实验血液学和输血医学研究所外，IMC在克雷姆斯(奥地利)的应用科学大学和墨尔本大学(澳大利亚)也参与了这项研究。这项工作由德国研究基金会(DFG)、波恩大学医院(Bonfor)、波恩大学和墨尔本大学的一个联合研究生院、德国国家学术基金会(studenstiftung des Deutschen Volkes)和欧洲“创新药物倡议”(IMI)资助。

Journal Reference:

1. Janine Becker-Gotot, Mirjam Meissner, Vadim Kotov, Blanca Jurado-Mestre, Andrea Maione, Andreas Pannek, Thilo Albert, Chrystel Flores, Frank A. Schildberg, Paul A. Gleeson, Birgit M. Reipert, Johannes Oldenburg, Christian Kurts. Immune tolerance against infused FVIII in hemophilia A is mediated by PD-L1+ regulatory T cells. Journal of Clinical Investigation, 2022; DOI: 10.1172/JCI159925