为什么癌症转移通常只在手术切除肿瘤后才出现?

为什么肿瘤转移通常只在手术切除肿瘤后才出现?科学家们已经发表了对这一现象的解释。他们能够识别出癌细胞的信使物质，在局部促进原发肿瘤的生长。在血液中，信使被分裂成两个片段，其中一个片段抑制了转移。接受转移抑制片段治疗的荷瘤小鼠比未接受治疗的小鼠存活时间更长。

　　

为什么肿瘤转移通常只在手术切除肿瘤后才出现?来自德国癌症研究中心(Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ)和海德堡大学曼海姆医学院的科学家们现在发表了对这一现象的解释。他们能够识别出癌细胞的信使物质，在局部促进原发肿瘤的生长。在血液中，信使被分裂成两个片段，其中一个片段抑制了转移。接受转移抑制片段治疗的荷瘤小鼠比未接受治疗的小鼠存活时间更长。

癌症医生对观察结果很熟悉:在他们的许多患者中，通常危及生命的转移只有在原发肿瘤被手术切除后才会出现。这种现象在乳腺癌和黑皮肤癌中尤为常见。从这一观察结果中，医生推导出了“伴随肿瘤耐药”的概念。它指出，最初的肿瘤病灶，也称为原发肿瘤，可以抑制子肿瘤(转移瘤)的生长。

造成这一现象的原因至今知之甚少。专家认为，免疫系统和所谓的血管生成因子一起发挥了作用，这些因子影响转移瘤与血管系统的连接。从大约一毫米大小开始，子肿瘤依赖血管供给。研究人员在几年前就能证明，根据组织环境的不同，肿瘤要么释放促进新血管形成的信使物质，要么释放抑制新静脉生长的因子。

德国癌症研究中心和海德堡大学曼海姆医学院的Hellmut Augustin和Moritz Felcht领导的科学家们现在对信使类血管生成素4 (ANGPLT4)进行了更仔细的研究。奥古斯丁说:“我们开始注意到ANGPLT4，是因为关于这个因素有许多相互矛盾的出版物。”“虽然ANGPLT4最初被描述为促进新血管的形成，从而也促进癌症，但其他研究能够证明完全相反的情况，表明ANGPLT4抑制转移的发展。”

在一系列针对人类和小鼠肿瘤的综合实验中，海德堡-曼海姆团队阐明了一个令人惊讶的机制。在38种作用于血管化和可能伴随的肿瘤抵抗的不同信使物质中，ANGPLT4被发现是与肿瘤进展生长最密切相关的分子之一

ANGPLT4由原发肿瘤细胞产生，局部促进肿瘤生长。然而，如果信使物质被释放到血液中，它就会被裂解。这两个裂解产物被称为nANGPLT4和cANGPLT4。由于尚未完全了解的原因，n片段(nANGPLT4)几乎只存在于血清中。然而，nANGPLT4与一个与完整分子或c片段不同的受体结合。

这种受体开关会抑制血管生长，从而抑制大转移瘤的生长。研究人员在许多实验方法中证明了这一点:用n片段治疗后，转移到小鼠的肿瘤形成的转移更少，动物存活时间更长。

“当然，手术切除原发肿瘤仍然是大多数癌症治疗的黄金标准，”Moritz Fecht说。“但我们现在了解到，这同时会使抑制转移的n片段来源干涸。如果nANGPLT4缺失，单个休眠的转移瘤细胞会变得活跃，并发展成危险的大转移瘤，”Moritz Felcht说。“通过切割体内的蛋白质和由此产生的在肿瘤转移中的相反功能，我们现在可以解释之前研究中相互矛盾的结果。”

“许多癌症患者可以从有效抑制转移性生长的药物中获益。然而，其中一些药物已经在临床试验中失败了。但鉴于这种药物对那些受影响的人可能意味着巨大的收益，继续研究ANGPLT4的临床前和临床是值得的，”Hellmut Augustin总结道。

Journal Reference:

1. Corinne Hübers, Ashik Ahmed Abdul Pari, Denise Grieshober, Martin Petkov, Alexander Schmidt, Tatjana Messmer, Christian Moritz Heyer, Sebastian Schölch, Stephanie S. Kapel, Nicolas Gengenbacher, Mahak Singhal, Benjamin Schieb, Claudine Fricke, Rainer Will, Kim Remans, Jochen Sven Utikal, Christoph Reissfelder, Matthias Schlesner, Kairbaan M. Hodivala-Dilke, Sander Kersten, Sergij Goerdt, Hellmut G. Augustin, Moritz Felcht. Primary tumor–derived systemic nANGPTL4 inhibits metastasis. Journal of Experimental Medicine, 2023; 220 (1) DOI: 10.1084/jem.20202595