雾化纳米脂质-RNA在改善囊性纤维化治疗方面迈出了关键一步

研究人员在改善和延长囊性纤维化患者寿命方面迈出了关键一步。囊性纤维化患者的气道长期堵塞，预期寿命大幅缩短。

　　

俄勒冈州立大学和俄勒冈健康与科学大学的研究人员在改善和延长囊性纤维化患者寿命方面迈出了关键的一步。囊性纤维化患者的呼吸道长期堵塞，预期寿命大幅缩短。由科学家和临床医生组成的团队设计了可吸入的脂质纳米颗粒，可以有效地将信使RNA传递到肺部，促使肺细胞制造抑制疾病的蛋白质。

研究结果发表在ACS Nano上。这项研究是由博士后学者Jeonghwan Kim和Gaurav Sahay领导的。Gaurav Sahay是俄勒冈州立大学药学院药学科学的副教授，研究脂质纳米颗粒(LNPs)作为一种基因传递载体，专注于囊性纤维化。脂类是脂肪酸和类似的有机化合物，包括许多天然油和蜡，而纳米颗粒是微小的物质，大小从十亿分之一米到十亿分之一米不等。

囊性纤维化是一种进行性遗传疾病，会导致持续的肺部感染，在美国有3万人受其影响，每年确诊的新病例约为1000例。超过四分之三的患者在2岁前被诊断出来，尽管缓解并发症方面取得了稳步进展，但平均预期寿命仍然只有40岁。

囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)是一种有缺陷的基因，它会导致这种疾病，其特征是肺脱水和阻塞气道的粘液积聚。

2018年，Sahay和俄勒冈州立大学和俄勒冈健康与科学大学的其他科学家和临床医生演示了一种新疗法的概念验证:将化学修饰的CFTR信使RNA加载到LNPs中，为可以在家里吸入的分子药物打开了大门。

携带信使RNA的纳米颗粒能使细胞正确地合成调节氯离子和水运输所需的蛋白质，这对健康的呼吸功能至关重要。

在目前的小鼠模型研究中，Sahay和合作者，包括治疗囊性纤维化患者的OHSU医生Kelvin MacDonald，设计和制造了具有特殊功能的纳米颗粒，使它们能够更有效地将分子载荷运送到肺细胞。

“脂质纳米颗粒已经成功地在疫苗中传递信使RNA，但基于吸入的信使RNA治疗仍然是一个挑战，”Sahay说。“在雾化过程中，LNPs往往会因剪切应力而断裂，这导致了无效的输送。”

他解释说，需要的是LNPs足够坚韧，能够承受雾化，穿透粘性粘液，同时又足够灵活，一旦进入细胞就能执行关键动作——它们必须从核内体的隔室逃到细胞质中，在那里传递的基因可以执行预期的功能。

Sahay在2020年与人合著的一篇论文表明，含有植物甾醇(化学上与胆固醇相似的植物基分子)的LNPs在进行内体逃逸方面要好几十至数百倍;植物甾醇使纳米颗粒的形状从球形变为多面体，并使它们移动得更快。

在最新的研究中，研究人员使用胆固醇模拟物-谷甾醇和聚乙二醇脂质来解决持久性和机动性的挑战。

Sahay说:“LNPs中PEG浓度的增加使其具有更好的抗剪切能力和粘液穿透能力，β-谷甾醇形成多面体形状，有助于从核内体中逃逸。吸入LNPs导致小鼠肺内的局部蛋白质产生，而不产生毒性，无论是在肺内还是全身，反复给药导致肺内持续产生蛋白质。”

Jeonghwan Kim, Antony Jozic, Yuxin Lin, Yulia Eygeris, Elissa Bloom, Xiaochen Tan, Christopher Acosta, Kelvin D. MacDonald, Kevin D. Welsher, Gaurav Sahay. Engineering Lipid Nanoparticles for Enhanced Intracellular Delivery of mRNA through Inhalation. ACS Nano, 2022; 16 (9): 14792