Nature：3D基因组分析揭示白血病不同亚型的变化

　　

急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的白血病，但它可在任何年龄人群中发生。AML特征在于原始粒细胞分化受阻，克隆扩增后进入血液及其他部位。AML的临床病程是高度异质性的，其分子特征多变，而这些特征对风险分层、预后和疗法选择至关重要。

最近一项发表《Nature》杂志上的研究表明，三维（3D）染色质结构的变化和相关的甲基化改变有望告知AML亚型的信息，为了解和治疗这种疾病提供线索。

“在这项研究中，我们试图描述AML细胞中DNA甲基化与3D基因组结构之间的关系，以及去甲基化药物（HMA）是否能够恢复正常的染色质结构和基因调控，”作者在文中写道。这项研究由美国西北大学Feng Yue和宾夕法尼亚大学Hong Zheng领导。

研究人员收集了AML患者的25个样本以及健康供体的7个样本，并开展了全基因组测序、基于原位Hi-C的染色质相互作用分析、ATAC-seq、RNA-seq以及CUT&Tag分析等。他们描绘了染色质结构区室、拓扑关联结构域（TAD）和染色质环等特征。

分析结果突出了不同的 AML 基因亚型之间具有不同的染色质结构特征，而反复出现的染色质环在不同的骨髓组织恶性肿瘤中表现出特定的增强子或沉默子活性。随后开展的CRISPR基因编辑或CRISPR干扰实验及其他分析支持了这些结果。

“被劫持的增强子在AML细胞生长中发挥作用，CRISPR筛选实验证明了这一点，”作者报告称。“被劫持的沉默子则具有下调作用，这一点已通过CRISPR干扰介导的去抑制得到了证明。”

为了更好地了解3D基因组与染色质结构、CTCF转录因子结合和DNA甲基化模式之间的关系，研究人员之后又转向全基因组亚硫酸氢盐测序来分析18个AML样本和2个正常PBMC样本，并对10个AML样本开展CUT&Tag分析。他们发现，甲基化的增强似乎与CTCF结合减少、TAD边界移位及其他染色质变化相对应。

此外，他们还发现，当去甲基化药物（如5-氮杂胞苷或地西他滨）存在时，或细胞中编码DNA甲基转移酶的基因低于正常水平，与AML相关的基因组结构和表达影响似乎有所逆转。

作者指出：“这些结果表明，通过恢复正常的染色质结构，去甲基化药物的治疗也许能在部分程度上达到治疗效果。将去甲基化药物与其他恢复正常基因组结构的药物相结合，可能会增强治疗应答，从而改善AML及其他癌症的治疗效果。”

原文检索

Xu, J., Song, F., Lyu, H. et al. Subtype-specific 3D genome alteration in acute myeloid leukaemia. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05365-x