Science子刊：心肌炎性别差异背后的原因

　　

在过去几年里，心肌炎一直是公众关注的焦点，因为与SARS-CoV2疫苗或相关情况相关的病例。另一种形式的心肌炎与癌症治疗中使用的免疫检查点抑制剂(ICIs)有关。ICI诱发的心肌炎是ICI使用的一种潜在的致命副作用，而且对心脏的不良影响似乎对女性患者的影响可能不成比例。这一发现与其他形式的心肌炎相反，更多的病例报告为男性患者。

由加州大学旧金山分校和德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员共同领导的一项研究发表在11月2日的《科学转化医学》上，研究人员对这些性别差异背后的底层生物学有了新的认识。

加州大学旧金山分校的心脏肿瘤学研究小组一直在研究心肌梗死引起的心肌炎，并建立了几个新综合征的小鼠模型，希望利用这些模型制定更好的策略来帮助患者。其中一个模型是遗传小鼠模型。

“这个模型复制了人类该综合征的许多特征，并导致了突然死亡，”贾维德·莫斯利希医学博士说，他是威廉·格鲁斯曼特约教授，也是加州大学旧金山分校心脏和血管中心的心脏肿瘤和免疫学部门主任。“然而，奇怪的是，在这个模型中，雌性老鼠受到了影响。”

与此同时，由分子和细胞肿瘤学副教授杨柳青博士和林春茹博士领导的MD Anderson团队生成了其他的心肌梗死-心肌炎模型。研究人员培育了用ICI(抗pd -1和抗ctla -4抗体联合治疗)治疗的荷瘤小鼠，这些小鼠表现出几种心血管毒性，包括心肌炎和心律失常。在该模型中，雌性小鼠也比雄性小鼠受影响更大。

Moslehi说:“在两种心肌梗死-心肌炎小鼠模型中观察到的性别差异特别有趣，因为在一般人群中的非心肌梗死心肌炎(病毒或自身免疫)中，男性被认为是一个危险因素，并定义了更严重的过程。如果心肌梗死-心肌炎中这种相反的性别差异是正确的，这表明免疫检查点和性激素可能相互作用。”

事实证明，莫斯利希是对的。MD Anderson团队的初步研究确定了两个心脏因子(称为MANF和HSPA5)，通常有助于保护心脏免受免疫入侵。这些因素在心肌炎模型和感染心肌炎患者的人心脏组织中减弱。这些因子在雌性小鼠中进一步减少，并受雌性激素调节。将这些因素加回到减轻了疾病的老鼠身上，表明了一种因果关系。

杨和林说:“这些模型和我们的数据表明，内分泌-心脏-免疫通路以前没有被重视的作用，可能提供了减少心脏炎症的方法。”

虽然在小鼠模型中的性别差异是令人信服的，但Moslehi强调，需要更多的研究将这项工作扩展到人类。Moslehi说:“我们需要更多的人体研究来令人信服地证明心肌梗死性心肌炎优先影响女性。”“在人类中找出这一点尤其困难，因为许多传统上接受治疗的患者都是男性，这既是因为通常更多的男性参加临床试验，也是因为最初接受ICI治疗的癌症类型更常发生在男性身上。”