Nature Genetics：尚未开发的基因组控制区域是发现罕见疾病病因的关键

　　

尚未开发的基因组控制区域是发现罕见疾病病因的关键

科学家们发现了一种罕见疾病的原因，这种疾病在医学遗传学中大部分尚未被探索。埃克塞特大学(University of Exeter)的一个研究小组在一个控制基因组活动的区域中发现了基因变化，该区域控制着基因的开启或关闭。在这一过程中，他们找到了一把钥匙，可以解开罕见疾病的其他原因。

发表在《自然遗传学》杂志上的这一发现是一个非常罕见的病例，它只由外显子组以外的变化导致疾病，外显子组是基因组中编码基因的区域。这也是第一次发现改变会影响一种被称为HK1的基因，而这种基因通常在相关的身体组织中没有作用，在这种情况下是胰腺。

到目前为止，科学家们通常对患有罕见疾病的个体中描述所有基因遗传密码的那部分基因组进行测序。他们这样做是为了在DNA中寻找影响一种蛋白质的变异，这种蛋白质在与疾病相关的器官中起着重要作用。新生儿糖尿病就是一个很好的例子，基因变异破坏了胰腺蛋白质胰岛素的功能，导致高血糖水平。

埃克塞特大学的研究小组在寻找先天性高胰岛素症的遗传原因时采取了更复杂的方法。与糖尿病相反，这种疾病会导致婴儿从胰腺分泌过多的胰岛素。这意味着婴儿可能出生非常大，并遭受与低血糖相关的问题。如果这种情况没有得到适当的治疗，大脑就会缺乏重要的能量，从而导致学习困难，甚至死亡。

到目前为止，科学家们还无法在多达一半患有先天性高胰岛素症的婴儿中找到这种情况的遗传原因，这也是治疗方法稀缺的原因之一。有限的可用药物往往不起作用，有时意味着患者不得不忍受胰腺被切除。这通常不能治愈疾病，在某些情况下可能会导致糖尿病。

现在，由埃克塞特大学的萨拉·弗拉纳根博士领导的一个团队取得了新的突破——为家庭提供了答案，并开启了一种研究许多难以捉摸的罕见疾病病因的新方法。

弗拉纳根博士解释说:“我们一直在努力弄清楚这50%的婴儿到底发生了什么，他们没有已知的先天性高胰岛素症的遗传原因。多年来，我们一直在寻找基因缺陷，但令人沮丧的是，它仍然难以找到。”

利用最先进的技术，该团队对17名原因不明的先天性高胰岛素症患者的基因组进行了测序，揭示了一个新发现——导致这种疾病的基因变异不是发生在蛋白质中，而是发生在一个“调节开关”中，这个“调节开关”对胰腺中的一种蛋白质的开启和关闭非常重要。

遗传变异的影响是，先天性高胰岛素症患者的胰腺中HK1被打开。即使在血糖水平很低的情况下，该基因也会产生胰岛素，但它通常在胰腺中被关闭。但研究小组发现，它是活跃的，这意味着它能将血糖降低到危险水平。对一组独特的胰腺组织的研究证实了这一假设。

弗拉纳根博士说:“能够为那些迫切想知道孩子病情原因的父母提供答案是非常重要的。”“既然已经发现了HK1变异，在患病儿童中进行常规基因组测序将是在临床诊断中检测它们的完美方法，从而改善结果。这些发现也为改善这种疾病的治疗铺平了道路，开发抑制HK1的药物，从而抑制胰岛素的产生，这是切实可行的。”

“更令人兴奋的是，这种方法有可能解开其他遗传疾病的病因。我们现在知道，我们需要纵观整个基因组来发现可能影响调节开关的基因变化。我们需要特别关注那些在与疾病相关的器官组织中被关闭的蛋白质，并研究它们是如何以及为什么被关闭的。这种方法可以迅速推进遗传学，提供答案和更好的治疗方法。”

文章标题

Non-coding variants disrupting a tissue-specific regulatory element in HK1 cause congenital hyperinsulinism