清除有毒的“蛋白质团块”

　　

   

   

海马神经元中单个Fyn分子的轨迹图。    

昆士兰大学的一项新研究表明，清除细胞中的“蛋白质团块”可以防止某些类型的痴呆症的发生。昆士兰大脑研究所的研究人员在关注额颞叶痴呆中Fyn酶和Tau蛋白之间的关系后，得出了这一发现。由Frederic Meunier教授和Ramón Martínez-Mármol博士领导的研究小组发现，Fyn在学习和记忆中扮演重要角色，当它在突触内被固定时，它会变得高度活跃。突触是神经元之间的连接枢纽，神经元之间的交流在这里进行。

“使用超分辨率显微镜，我们现在可以看到这些酶在活神经元中随机移动，”首席作者Martínez-Mármol博士说。

研究小组发现，当这些酶被激活时，它们会变成一个开放的结构(就像开花的花一样)，并减慢它们的运动，聚集在一起形成蛋白质簇或团块，然后重新折叠和分散，再次开始它们的循环。

Martínez-Mármol博士说:“当它们需要完成一个动作时，Fyn酶会减慢速度，聚集在突触处启动它们的功能。”

正常情况下，这一过程在神经元之间的突触上自然发生数千次，是维持神经元交流所必需的，而神经元交流是学习和记忆的基础。

Meunier教授解释说，为了使学习和记忆发生，Fyn需要形成这些动态集群。“但如果你以任何方式改变了这种平衡——聚类过少或过多，你就会出现病理问题，”默尼耶教授说。

该研究延续了该团队早期的工作，他们发现Tau蛋白影响记忆功能的一个关键机制。研究小组使用超分辨率显微镜显示，当神经元暴露于额颞叶痴呆中Tau蛋白的突变版本时，Fyn酶的聚集增强，有可能引发使人衰弱的连锁反应。Fyn和Tau在不同形式的痴呆(包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆)的发展过程中所必需的联系，已经在世界各地的许多实验室得到了证实;然而，这种病理相互作用背后的精确分子机制尚不清楚。重要的是，这种突变Tau蛋白更容易形成所谓的生物分子凝析物，这是细胞内的小凝胶状液滴。在特定的条件下，一些蛋白质倾向于自发聚集，形成水滴，类似于水溶液中的石油泄漏。Tau就是其中一种蛋白质。

如果在神经元突触形成，这些Tau液滴为Fyn分子创造了完美的陷阱，保持它们高度不移动，并在更长时间内强调它们的聚集和激活。

“它就像蜘蛛网，”Martínez-Mármol博士说。“通常情况下，Fyn会停下来移动，停下来移动，在额颞叶痴呆中，Fyn在这种凝胶状结构中停滞更多。因此，Tau蛋白液滴会在突触处吸引额外的Fyn蛋白。”

Tau生物分子凝聚物可能是扭转这种有毒连锁反应的关键。“我们相信它们是未来治疗的完美目标，可以重建正常的Fyn聚类动力学，”Meunier教授说。“从理论上讲，攻击有毒Tau生物分子凝聚体的形成应该可以防止痴呆症的发生。”

Fyn nanoclustering requires switching to an open conformation and is enhanced by FTLD-Tau biomolecular condensates