骨愈合干细胞为癌细胞提供“顺风车”？

研究人员早就观察到骨转移和骨重塑之间的联系，这可能是由于两种细胞类型之间的密切联系。

　　

新的研究可能有助于解释为什么长期休眠的癌细胞会突然变得更具侵略性。在原发肿瘤形成后不久，癌细胞就会进入血液，侵入骨骼和其他组织。在骨骼中，这些弥散性肿瘤细胞(DTCs)隐藏在血管周围的小生境中，在那里它们可以在不明原因的觉醒前保持休眠很长一段时间，准备在周围组织中定植。定植——骨转移的最后一步——通常发生在切除原发肿瘤数年后，据估计，其影响每年在美国导致数十万人死亡。

“如果癌症已经在骨头里了，是什么触发它重新生长?”贝勒医学院的癌症研究人员正试图回答这个问题。

病例研究表明，在牙科种植手术后发生骨转移，以及流行病学研究表明，在经历骨折后发生骨转移的风险增加，使研究人员假定，受伤后的骨重塑过程可能启动癌细胞分裂。在10月26日发表在《Cancer Discovery》上的一项研究中，Xiang H.-F. Zhang和他的同事发现，在骨折后，小鼠体内的DTCs与血管周围干细胞结合，身体将这些干细胞送到损伤部位，开始愈合过程。一旦它们到达骨折部位，癌细胞似乎与骨重塑一起增殖，在此过程中受损的骨被吸收，新的骨在其位置形成。

“这是一项非常重要的研究，因为它验证了临床数据，这些数据表明，骨吸收增加促进了骨中肿瘤的生长，它提供了一种发生这种情况的机制，”德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究骨转移机制的癌症研究员Theresa A . Guise在电子邮件中写道，她没有参与这项工作。“这些结果促进了我们对骨转移的理解，并指出了骨转移患者在骨折时表现不佳的可能原因。”

Xiang H.-F. Zhang的早期研究表明，骨转移倾向于发生在成骨龛中，这是成骨细胞和它们的细胞前体居住的区域。这一发现促使他和他的同事们更深入地研究为什么骨骼重塑会加剧癌细胞的扩散。为了证实这一效果，他们把注意力集中在骨重塑最活跃的时候:骨折后。该团队将带有生物发光基因的鼠源性肿瘤植入小鼠体内。大约17天后，研究人员切除了肿瘤，并折断了一些动物的股骨。在允许骨重塑发生约17天后，生物荧光成像显示癌细胞已经在骨折的股骨中广泛扩散，而在未受伤的骨头中几乎没有癌细胞扩散。

然后，研究人员通过在某些骨细胞类型枯竭的小鼠身上重复生物发光成像实验，探索可以解释这一结果的机制。NG2+细胞(一种可以分化成成骨细胞的干细胞)水平降低的小鼠受伤的股骨显示出比NG2+细胞水平正常的小鼠骨折的骨转移更少，这表明NG2+细胞在将癌细胞输送到骨折部位方面发挥了作用。NG2+细胞，像DTCs一样驻留在血管周围空间，似乎迁移到成骨龛，Zhang说，他的实验表明，“这些细胞的正常功能是促进骨重塑。”对骨转移组织的空间分析显示，NG2+细胞和DTCs位于相邻且经常重叠的位置，为两种细胞类型之间的联系提供了进一步的证据，可以解释骨重塑和肿瘤生长之间的联系。

Zhang说，用目前的技术几乎不可能捕捉到这两种细胞在动物体内的实时迁移，但体外实验表明NG2+和癌细胞有能力相互粘附并一起移动。“所以，这两种细胞类型肯定可以一起工作，”他说，并补充说，一种叫做钙粘蛋白的粘附分子的两种形式是它们之间的粘合剂。

干细胞表达的粘附分子形式被称为N-cadherin，而癌细胞产生的粘附分子类型被称为E-cadherin。

为了弄清他们在小鼠身上观察到的过程是否可能也适用于人类，Zhang和同事们分析了手术切除的早期人类骨转移瘤样本中的原位蛋白表达，这些转移瘤是由不同类型的癌症引起的，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌。研究人员在癌细胞附近的细胞中发现了NG2+和n -钙粘蛋白，这表明无论原始癌细胞类型如何，骨重塑都可能影响转移，尽管Zhang说研究人员还没有对此进行详细研究。

“这里使用的技术是最先进的，数据是全面的，”Guise说，“锦上添花的是，作者验证了他们在人类骨转移的实验发现，这进一步加强了这项研究。”

在进一步的实验中，即使在没有骨折的情况下，NG2+干细胞耗尽的小鼠DTCs的骨定植也较少，这表明即使是持续发生的内稳态骨重塑也可能加剧骨转移。Zhang说，这意味着那些经历更快的骨重塑速度的人，比如那些患有骨质疏松症的人，可能有更高的转移风险。Guise同意这一评估，但她指出，老年人的骨质疏松症并不总是与更快的骨吸收有关。

Zhang说，通过攻击癌细胞表达的N-钙粘蛋白和E-钙粘蛋白分子之间的结合，有可能防止骨转移。然而，研究人员发现，消除N-钙粘蛋白可以减缓小鼠骨重塑的速度。他说，通过阻碍骨愈合来防止骨转移不是一种可行的方法，所以他和他的同事们将在未来的研究中专注于攻击E-钙粘蛋白。

虽然Guise说Zhang提出的治疗方法是有希望的，但她注意到“治疗必须只针对骨骼，因为E-钙粘蛋白的丢失可能会促进非骨骼部位的恶性肿瘤。”她解释说，通常编码E-钙粘蛋白的基因突变与人类的乳腺癌和胃癌有关。

Zhang说，阻断钙粘蛋白分子之间的连接可能不仅仅是防止骨转移，因为随着肿瘤的生长，DTCs可以从骨转移到其他器官，在那里它们可能再次转移。“我们确实认为，如果我们能打破这一联系，我们不仅可以降低骨转移的风险，还可以降低进一步转移到其他器官的风险。”