免疫系统错误激活的关键

　　

   

   

图:缺失和断裂的调聚体说明了缺乏SAMHD1细胞的DNA损伤是如何发生的。然而，这种DNA损伤不会引起干扰素系统的激活，而是细胞自身的RNA被感知。    

先天免疫系统可以对抗传染性病原体。警报信使干扰素在其中起着核心作用。然而，如果它是在没有感染的情况下产生的，它会引起自身免疫疾病。波恩大学医院(UKB)和德累斯顿工业大学(TU)的研究人员通过研究罕见的自身免疫性疾病Aicardi-Goutières综合征，调查了一种潜在的机制，并破译了不受控制的干扰素产生的驱动力。这项研究已经发表在《实验医学杂志》(JEM)上。  

 

如果我们的先天免疫系统通过传感器识别病毒遗传信息，警报信使I型干扰素就会产生。它是免疫细胞的一种非常强的激活剂，因此在防御许多病原体，而不仅仅是病毒方面是必不可少的。然而，如果干扰素产生过多，或产生时间过长，过度激活的免疫系统就会攻击健康的细胞——这是对实际上良好的免疫反应的附带损害。此外，用于传感器的病毒遗传信息大部分看起来像我们自己的DNA和RNA。为了防止这种对我们自身遗传物质的错误识别，每个细胞都有安全机制。如果这些都失败了，干扰素就会在没有病毒感染导致炎症的情况下产生。这种无菌炎症，由不受控制的先天免疫激活所驱动，已被确认为引发系统性红斑狼疮(SLE)等胶原病的因素之一。“像狼疮这样的疾病很难研究，因为涉及很多基因。但是，作为细胞自身核酸识别的结果，干扰素产生的机制也发生在罕见的单基因自身免疫疾病中，在这种情况下，它可以精确地指定为基因缺陷，”英国皇家医学院临床化学和临床药理学研究所的研究小组组长Rayk Behrendt教授说。

 

细胞中DNA和RNA的识别是耦合的    

来自波恩大学和德累斯顿技术大学医学院的研究团队利用这一点，对小鼠模型中的Aicardi-Goutières综合征进行了更仔细的研究。这种干扰素驱动的单基因自身免疫性疾病是由降解细胞核酸的基因突变失活引发的，从而阻止先天免疫系统的传感器过度激活。其中一个基因叫做SAMHD1，它调节细胞核中DNA的复制和修复。因此，以前人们认为，在受影响的个体中，是DNA驱动了疾病。“然而，我们现在发现，与之前的预期相反，对细胞RNA的识别是不受控制的干扰素产生背后的驱动力，”Behrendt教授说。“在这方面，似乎主要是我们基因组中编码的病毒rna发挥了作用。这些序列约占我们遗传物质的40%。”

 

DNA识别的缺失会抑制细胞免疫系统    

但它是如何产生的呢?很长一段时间以来，人们认为缺乏samhd1的细胞中的DNA激活了干扰素系统。人们早就知道，即使是健康的细胞也总会产生一点干扰素:所谓的“滋补干扰素信号”。这导致许多抗病毒基因产物总是以低浓度存在，并允许细胞快速启动免疫反应。这包括许多核酸传感器，如那些识别细胞质中的RNA。研究小组观察到，滋补干扰素是通过DNA传感器cGAS激活的，cGAS可以识别细胞核中遗传信息的载体细胞DNA。如果这个DNA传感器被关闭，细胞不仅会对DNA失明，还会对细胞或病毒RNA失明。这是因为缺乏补补性干扰素会减少RNA传感器的数量，而RNA传感器是抗病毒免疫系统的一部分。“因此，如果你使缺乏samhd1的细胞中的DNA传感器cGAS失活，似乎是DNA导致了疾病，因为干扰素消失了。事实上，细胞根本看不到细胞自身的非自然RNA，”德累斯顿工业大学免疫学研究所的博士后蒂娜·舒曼说。

 

内源性逆转录病毒在我们的细胞中做什么?    

Behrendt教授想要更好地理解这类无菌性炎症性疾病的病因，是为了创造新的治疗方法。例如，SAMHD1的缺失似乎是癌细胞形成的驱动因素。因此，来自波恩的研究人员想要澄清为什么内源性逆转录病毒RNA的积累会发生在samhd1缺陷细胞中。此外，他还想弄清是什么激活了健康细胞中的cGAS，从而引起了对我们至关重要的免疫系统的基本警报。

 

参与机构及资助:    

除了英国大学学院、波恩大学、德累斯顿大学医院和德累斯顿工业大学、汉诺威医学院、埃尔兰根-纽伦堡大学和马尔堡大学、巴黎居里研究所、海德堡大学医院、德累斯顿国家肿瘤疾病中心、德累斯顿德国癌症协会和海德堡德国癌症研究中心(DKFZ)都参与了这项研究。这项工作由德国经济发展基金资助的波恩大学跨地区SFB TRR237“核酸免疫”项目资助。

文章标题

Deficiency for SAMHD1 activates MDA5 in a cGAS/STING-dependent manner