“吃骨头”的肺结核病

15年前，北卡罗莱纳爆发了一种奇怪的肺结核病，这种病从肺部开始侵蚀骨头。现在，一组科学家在分子水平上解决了这种病的起因。

　　

结核病通常是一种肺部疾病，但在美国2%的病例中，它也可以在骨骼中发现。一些有9000年历史的埃及木乃伊的骨骼显示出感染结核病的迹象，这种痛苦的情况使骨头看起来像被啃过一样。

因此，当杜克大学的内科医生Jason Stout在2000年代中期遇到威克县的肺结核疫情时，这是一个奇怪的谜题，当时有6人的感染扩散到了肺部以外。“六分之四在骨头里，”Stout说。“这远远超过2%。”

索引病例是罗利市（Raleigh）第一个感染这种菌株的人，他显然是在越南感染了这种细菌，但他并不觉得很不舒服，而且一直在他的工作场所与400多人打交道。

杜克大学医学教授Stout说:“所以这是在工作场所长时间接触的结果。”他通过接触追踪和卫生部门记录追踪并确认了7例后续感染。

所有8人都接受了抗生素治疗，其他同事也接受了预防护理，然后奇怪的疫情就消失了。但这个谜团从未真正解开。Stout说:“我是一名流行病学家和临床试验专家，这让我摸不着头脑。

直到几年后，Stout与他的同事兼结核病研究员David Tobin博士进行了一次偶然的交谈，David Tobin博士是杜克大学分子遗传学、微生物学和免疫学的副教授。

“我们见了面，有一天一起喝咖啡，我们谈到了这件事，”Stout特回忆道。杜克大学等学术医学中心定期保存生物标本，而Stout仍然有这种令人费解的菌株的样本。“David 说，‘好吧，把它给我，我们来看看。’然后这个惊人的科学就由此而来，”Stout说。

令人惊奇的科学是，Tobin的实验室和杜克大学、圣母大学和德克萨斯大学的几位同事，精确地找出了这些特殊的结核病细菌是如何以及为什么如此流动的。他们的发现发表在11月9日的《Cell》杂志上。

Tobin说:“某些感染倾向于到达某些地方。问题总是，它为什么会这样做?”在美洲和欧洲发现的结核病菌株中，细菌似乎更有可能停留在肺部。但这种菌株的流动性很强。

他们对这种Raleigh病例进行了基因测序，发现它最像一组名为“谱系1”的菌株中的一个祖先菌株。在美国，我们倾向于看到现代菌株，谱系2、3和4，但谱系1仍然存在，主要在南亚和东南亚。

结核分枝杆菌通常感染一种叫做巨噬细胞的白细胞，巨噬细胞是一种流动性很强的街道清扫细胞，它四处移动寻找入侵者，然后吞噬并咀嚼它们。巨噬细胞(Macrophage)在拉丁语中是“大食者”的意思。致病菌工具箱的一部分是一组独特的化学信号——分泌因子——来保护自己免受免疫系统的伤害，并告诉巨噬细胞宿主该怎么做。

Tobin的团队想要找到巨噬细胞更容易移动并离开肺部的差异。

他们比较了225种不同结核菌株的遗传变异，特别注意了其分泌因子的基因。他们发现的是一种名为EsxM的分泌因子，它在Raleigh菌中很活跃，但在现代菌株中却被一种突变灭活了。

然后，他们与杜克大学的进化生物学家、分子遗传学和微生物学助理教授Craig Lowe合作，对3236种不同的结核病菌株进行了基因测序，发现这种模式持续存在:现代菌株有一种沉默的EsxM分泌因子。Tobin说:“在几千株菌株中，这确实成立。它一直坚持这一点，估计这是对它们进化有利的东西。”

为了进一步证明他们的观点，研究人员将活性版本的EsxM放入安全减毒版本的现代菌株中，并观察它们在实验室培养皿中的巨噬细胞宿主变得更加活跃和可移动。Tobin说:“我们可以看到巨噬细胞形状和结构的变化，它们变得更加迁移。”他们还敲除了带有原始版本的菌株中的EsxM，并使受感染的巨噬细胞移动能力下降。

虽然Tobin小心翼翼地不夸大他们的发现，但他说，由于它们通过呼吸在空气中传播的方式，广泛分布的现代结核病菌株似乎受益于留在肺部。待在肺里可能会给它们一个更好的发射台来寻找新的宿主。

幸运的是，迁移的结核病菌株在当地没有再次出现，Stout说，“希望是因为我们做了很好的工作，让很多人得到了预防性治疗。”但它奇特的流动性之谜已经被解开。

“这很可能会以我说，‘哇，这太奇怪了。肯定是菌株有什么问题，因为所有这些患者都有健康的免疫系统，’”Stout说。“但我所做的科学与David 所做的科学不同。这是一个很好的例子，来自不同学科的人聚在一起回答一个真正有趣的临床问题。”

An Ancestral Mycobacterial Effector Promotes Dissemination of Infection