宾夕法尼亚大学发现了BRCA突变导致的癌症复发的原因

宾夕法尼亚大学的abrams癌症中心的Basser BRCA中心的研究人员已经发现了可能使乳腺癌和卵巢癌与BRCA1/2基因突变相关的癌症更容易复发的因素。

　　

宾夕法尼亚大学Basser BRCA癌症中心的研究人员已经发现了可能使乳腺癌和卵巢癌与BRCA1/2基因突变相关的癌症更容易复发的因素。

这些突变强烈地使女性易患乳腺癌和卵巢癌，而这些癌症在初次治疗后有很高的复发风险。在本周发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的一项新研究中，研究人员比较了来自原发性和复发性BRCA1/2突变相关乳腺癌和卵巢癌患者的一组肿瘤，发现了与复发相关的多个特征，包括有望提高肿瘤修复治疗引起的DNA损伤能力的特征。

该研究的资深作者Katherine Nathanson医学博士说:“这些结果表明了耐药复发的关键生物学特征，这为治疗BRCA1/2突变癌症提供了新的可能性。”Katherine Nathanson是宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院BRCA相关研究的Pearl Basser教授，Abramson癌症中心副主任，Basser BRCA中心遗传学主任。

BRCA1和BRCA2蛋白是关键的DNA修复蛋白。它们的功能丧失使一些细胞极易受到DNA损伤，包括引发癌症的损伤。具有BRCA1或BRCA2基因失活突变的女性一生中患乳腺癌的风险非常高，患卵巢癌的风险也很高。一些得知自己有BRCA1/2突变的女性会选择手术切除乳房和卵巢，以降低患癌症的风险，而另一些女性则会接受密切监测，以便在早期阶段就发现癌症。

不幸的是，许多女性是在乳腺癌或卵巢癌发生后才知道自己有BRCA1/2突变，而这往往是在疾病发展到无法通过手术治愈的时候。这些与BRCA1/2突变相关的肿瘤通常可以通过化疗药物和放疗得到缓解，这利用了肿瘤较低的DNA修复能力。但这些肿瘤在患者完成一线治疗后的几年内复发的风险很高，而科学家对导致复发的因素了解相对较少。

在这项研究中，Nathanson的团队检查了67组来自BRCA1/2突变携带者的原发性和复发性乳腺和卵巢肿瘤。对于每一组，他们比较了原发肿瘤的DNA突变、基因活性模式和其他肿瘤细胞特征，以了解这些特征与复发肿瘤有何不同。

“我们假设成对肿瘤之间的差异可能指向肿瘤进化允许复发的可能机制，”Nathanson说。

一项新的观察发现，特别是在BRCA1突变复发的癌症中，肿瘤细胞通常会转换为表达BRCA2蛋白的信使RNA分子的一种特定亚型。这种异构体比正常长度的BRCA2 RNA略短。它被转译为通常的BRCA2蛋白，但比正常的BRCA2信使RNA更稳定，因此有望与BRCA2蛋白水平的增加有关，这似乎是增强修复能力的一种方式。一般来说，用强DNA损伤药物和/或放疗治疗的肿瘤可能会更好地存活，并最终复发，当它们能够增强修复DNA损伤的能力时。研究人员认为，BRCA2 RNA短形式的存在不仅与癌症复发有关，而且与患者生存时间的显著缩短有关。

同样，研究人员惊讶地发现，肿瘤是否丢失了BRCA1或BRCA2基因的正常拷贝(称为杂合性丢失)，可能会随着肿瘤的发展而变化。杂合子性的缺失通常被认为是BRCA1/2生殖系突变携带者发生乳腺癌和卵巢癌的必要条件，但该团队和其他团队的研究表明，杂合子性的缺失并不总是必要的。现在，他们发现，在25%的病例中，杂合子缺失在原发性和复发性肿瘤之间是不同的，这是一个新的发现，只有在匹配的原发性和复发性肿瘤中才有可能。有些肿瘤发展到没有失去杂合子性，这是肿瘤发展的一部分。其他肿瘤从失去杂合子到没有杂合子，这可能是治疗耐药的一种机制。总之，研究人员发现了几种新的治疗耐药标记物，他们说这强调了在治疗时分析肿瘤的重要性。Nathanson和她的同事正在继续评估影响BRCA1/2相关肿瘤患者治疗反应和耐药的多个其他因素。

Analysis of matched primary and recurrent BRCA1/2 mutation-associated tumors identifies recurrence-specific drivers