“CAR池”筛选识别出最有效的癌症免疫治疗细胞

　　

USCF研究人员的新方法分析了不同的再造T细胞对癌症的作用。近年来，基因改造的免疫细胞——装备了分子武器来识别和摧毁肿瘤细胞——已经改变了癌症治疗的前景。现在，加州大学旧金山分校的研究人员已经开发了一种新的方法，可以比较大量的这种CAR-T细胞，每种细胞的分子特征稍有不同，以确定哪种对癌症最有效、最持久。

在他们2022年11月9日发表在《Science Translational Medicine》上的研究中，该团队使用了被称为“CAR池”的方法来研究具有40种不同受体的CAR- T细胞。这个筛选未来可以扩展到测试成百上千个受体组合，它已经揭示了新的和令人惊讶的受体，使这些治疗细胞更强大。

“CAR-T细胞对很多血癌患者来说绝对是变革性的，”加州大学旧金山分校微生物学和免疫学副教授、格莱德斯通-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所成员、资深作者Kole Roybal博士说。“这项工作是用更聪明的方式设计这些细胞的敲门砖，使它们工作得更好，寿命更长，对更多类型的癌症有效。”

变革性的治疗

T细胞是一种白细胞，在其表面表达受体，可以识别体内的外来物质。当匹配的分子或粒子进入T细胞受体时，细胞就会启动免疫反应来抵御入侵者。这种反应不仅能摧毁病毒和细菌，还能摧毁癌细胞。

当癌症患者接受CAR-T细胞治疗时，临床医生从患者的血液中或健康的供体中收集T细胞。然后，他们在实验室中改变这些细胞，添加DNA，诱导免疫细胞在其表面产生特殊的、癌症识别嵌合抗原受体(CARs)。改良后的细胞被培养出来并注射回患者体内。新的CARs帮助T细胞专门攻击癌细胞。多种CAR-T细胞已被批准用于血癌，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。

“我们将T细胞取出体外，为它们添加新的基因程序，并将它们作为一种活的可编程疗法放回体内的能力，已经对血液癌症的治疗产生了巨大的影响，”Daniel Goodman博士说，他是加州大学旧金山分校的博士后学者，也是这项新研究的共同第一作者。“然而，这只是工程细胞的开始，如果我们更全面地了解如何操纵它们的信号和功能属性。”

研究人员一直在努力让CAR-T细胞对抗实体肿瘤。即使对许多血癌患者来说，CAR-T细胞也只是暂时起作用，或者根本不起作用。

开发新的CAR-T细胞疗法的限制因素之一是修改和测试新受体所需的高通量技术;在整个免疫系统中有数百个受体片段，它们可以像乐高积木一样组合成数千种可能的组合。

简化T细胞检测

Roybal, Goodman和共同第一作者Camillia Azimi开发了CAR-池来快速测试不同CAR的有效性。该筛选的工作原理是生成一个包含许多免疫受体遗传密码的DNA库，同时将它们引入数百万个细胞，然后让这些细胞在试管中竞争生存、生长、识别和消灭癌症的技能。

“我们的方法使测试新的基于受体的疗法的过程变得更快，”当时在加州大学旧金山分校读研究生的Azimi说。“这不仅可以让研究人员节省时间，还可以探索他们无法单独测试的设计。”

例如，在这项新研究测试的40种CARs中，不仅有经典的t细胞受体，还有从其他类型的相关免疫细胞借来的受体。例如，一种名为BAFF-R的B细胞受体是使T细胞对癌症特别有效的主要竞争者。

Azimi说:“如果我们没有使用CAR-池，我们永远不会选择测试BAFF-R。”

当含有BAFF-R的CAR-T细胞在患有多发性骨髓瘤的小鼠中进行测试时，与接受标准CAR-T细胞的小鼠相比，这些小鼠存活时间更长，患癌症的几率更低。

未来研究的平台

该研究团队计划扩大CAR-池的使用范围，以测试再造T细胞中的更多受体。Roybal说，最终，这种方法可以用于开发针对不同类型癌症的不同种类的CAR-T细胞;对于不同的癌症类型，可能没有万能的答案。

他说:“我们当然可以使用CAR-池来快速找到适合特定临床环境的最佳受体。一组受体可能对胶质母细胞瘤更有益，但另一组受体对骨髓瘤最有益。”

随着研究人员筛选越来越多的免疫受体，他们希望揭示受体如何支配免疫细胞活动的潜在模式。最终，这可能会导致更多的合成受体，不仅可以治疗癌症，还可以治疗其他疾病。

Goodman说:“我们希望了解如何组成这些信号域的基本部分，并建立下一代工程细胞疗法。”

该实验室还致力于了解和改进CAR-T细胞的受体以外的其他方面，以提高治疗的有效性。

“有很多方法可以修改这些细胞，”Roybal说。“这只是拼图的一部分。”