世界糖尿病日：让糖尿病小鼠恢复血糖控制！

斯坦福医学院开发的一项技术允许患有糖尿病的小鼠接受不匹配的胰岛细胞，并持久地恢复血糖控制，而不会出现免疫抑制或移植物抗宿主病。

　　

每年的11月14日为联合国糖尿病日。联合国糖尿病日前身是世界糖尿病日（World Diabetes Day' WDD），由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发起的，其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟。

糖尿病是 21 世纪发展最快的健康问题之一，糖尿病成人患者的数量较 20 年前增加了三倍多。如何预防和控制糖尿病依然是重中之重，今年的主题是：教育保护明天（Diabetes: education to protect tomorrow）。

今日来自斯坦福医学院的一项研究，在移植分泌胰岛素的胰岛细胞后，患有糖尿病的老鼠似乎治愈了疾病。研究人员说，在移植之前，通过三管齐下的过程诱导动物的免疫系统接受捐赠的细胞，这一过程很容易在人类身上复制。移植后不需要免疫抑制治疗来防止外来胰岛细胞的排斥。

发育生物学教授Seung Kim医学博士说:“在临床上，这一结果是非常有前景的。”“世界上有许多糖尿病患者将从接受胰岛细胞中受益。”

问题是胰岛移植需要慢性免疫抑制，最常见的是药物抑制，以防止排斥反应。为了避免这种情况，已经开发了重置和准备移植受体免疫系统的方法，但这些方法通常包括高剂量的放疗和化疗，这对大多数糖尿病患者来说毒性太大。

Kim说:“我们的研究表明，使用无血缘关系的捐赠者，并避免所需的有毒前处理方法是可能的。”

Kim是斯坦福糖尿病研究中心和JDRF卓越中心的主任，也是该研究的资深作者，该研究发表在11月8日的《细胞报告》上。该研究的主要作者是前博士后学者Charles Chang博士和研究生Preksha Bhagchandani。

“Kim博士的研究成果的发表为在不抑制全身免疫的情况下促进移植胰岛耐受的途径提供了证据，”致力于终结1型糖尿病的全球资助组织JDRF的研究副总裁Esther Latres博士说。

研究结果的意义还远远超出了糖尿病的范畴。这项建立在斯坦福医学院早期工作基础上的技术，可能为一种新型器官移植打开大门，这种移植不需要免疫匹配的捐赠者，也不需要服用多年的免疫抑制药物。

双重移植方法

诀窍是进行两次移植而不是一次。多年前，斯坦福医学院的研究人员，包括免疫学和风湿病学教授Samuel Strober医学博士，在器官移植之前，通过一种叫做血液干细胞移植的过程，用器官捐赠者的免疫系统替换接受者的免疫系统，可以确保器官被视为“自我”，不会被身体排斥。(这也是血液和免疫系统癌症的治疗方法，如白血病和淋巴瘤。)

但是，杀死受者血液干细胞所必需的高剂量放疗和化疗会带来巨大的、可能致命的代价，而且往往会导致患者无法生育。它也为新的免疫系统攻击它认为是外来的其他健康组织和器官创造了条件——这种情况被称为移植物抗宿主病。

Strober和其他研究人员，包括研究的合著者、医学教授Judith Shizuru医学博士的进一步研究表明，在引入捐赠者的干细胞之前，有可能阻碍而不是消除接受者的免疫系统。其结果是一个混合免疫系统，由供体和受体干细胞组成，并降低了移植物抗宿主病的可能性。混合或嵌合的免疫系统也不太可能排斥移植器官，特别是在免疫匹配良好的情况下。2020年，Strober和他的同事们证明，接受完全匹配的兄弟姐妹肾脏移植的大多数人都能够在至少两年时间内不使用免疫抑制药物。

到目前为止，实现这种嵌合免疫的条件调节方案对于在不危及生命的情况下使用过于苛刻，器官必须至少部分免疫匹配才能避免药物。

三步准备

在目前的研究中，Kim和他的同事们用三管齐下的方法为糖尿病受者准备干细胞移植。他们结合了低剂量辐射，一剂名为c-Kit的抗体选择性地靶向并杀死血液干细胞(产生免疫细胞)，另一剂抗体靶向成熟的免疫细胞T细胞。他们发现，这足以让供体细胞在动物的骨髓中建立自己，并创造一个功能完整的嵌合免疫系统，而不会出现其他方法所见的严重副作用。这些糖尿病动物能够接受来自干细胞供体的胰岛细胞移植，即使该动物的免疫功能完全不匹配。

“我们有一个想法，我们可以用毒性更小的替代方法让骨髓准备好接受捐赠者的干细胞，”金说。“我们发现我们可以减少80%的辐射剂量，用靶向抗体取代广谱化疗药物。这些动物迅速恢复了它们因疾病而失去的体重，并能够维持正常的血糖水平，直到100多天后研究结束。”

如果我们成功了，我们就可以看到这样一个未来，我们可以在早期治疗糖尿病患者，预防或减轻他们一生的健康问题。

这些小鼠并不比对照组小鼠更容易受到感染，这表明它们的免疫系统功能正常，它们能够繁殖并生下健康的幼崽。

“这令人兴奋的原因有很多，”金说。“这种方法可以应用于自身免疫性糖尿病，包括1型糖尿病，并表明完全不匹配的胰岛细胞可以用于移植。除了糖尿病，它对实体器官移植也有重要意义。”

这项研究的一个警告是，供体干细胞和胰岛细胞必须来自同一种动物，而人类胰岛细胞很难获得。Kim和他在斯坦福胰岛替代和免疫耐受计划的同事们正在研究，是否可以在实验室中从多能干细胞中培育出功能性胰岛细胞，或者是否可以在实验室中培养和扩大少量人类胰岛细胞，以制造更多可移植的胰岛细胞。

Kim说:“如果我们成功了，我们就可以看到这样一个未来，我们可以在糖尿病患者很小的时候就对他们进行治疗，从而预防或减轻他们一生的健康问题。”