Cell Systems：某些男性癌症的X染色体沉默

一项研究发现XIST在拥有两条X染色体的人身上，这种基因会关闭一条X染色体，它与男性癌症有关。

　　

人类只需要一条活跃的X染色体，这意味着拥有两条X染色体的人必须关闭其中一条，以避免蛋白质产品增加一倍。使一个X染色体失活的基因叫做XIST，它编码一长段非编码RNA，在拥有两条X染色体的人发育早期，该RNA包裹并表观遗传地抑制了额外的X染色体。此前，XIST与女性癌症以及睾丸癌有关。现在，在11月9日发表在《细胞系统》(Cell Systems)上的一项研究中，研究人员也在男性的各种躯体组织的癌症中发现了XIST活性。

不规则的XIST活性与睾丸癌有关，睾丸癌是由男性生殖细胞引起的。但在这项新的研究中，研究人员在从癌症组织中取样的男性体细胞中发现了高水平的XIST RNA。虽然这项研究没有显示XIST表达和男性癌症之间的因果关系，但它发现XIST关闭了成年男性体细胞的X染色体基因表达，而这些体细胞被认为需要X染色体上编码的蛋白质。研究人员说，这种沉默可能会产生有害的影响。

“我们已经知道睾丸癌有XIST，我们可能怀疑其他一些癌症中也有XIST，但实际上对所有类型的癌症进行如此详细的研究——这真的很吸引人，这表明我们错过了一些东西。”

该研究的共同作者、波士顿达纳·法伯癌症研究所的肿瘤学家斯里尼瓦斯·维斯瓦纳坦解释说，这一发现“有点偶然”。

他和他的团队一直在分析癌症基因组图谱计划(TCGA)数据库中存在的XIST RNA的细胞转录组信息。他们期望在肿瘤中看到XIST，但只在女性细胞和睾丸癌中看到。维斯瓦纳坦说，研究人员“碰巧注意到，被注释为男性的样本也表达了[XIST]。”进一步研究，他们发现，在所有男性癌症中，有4%表达XIST，而这些癌症中，74%是睾丸癌。但其他26%来自其他组织，包括肺、肾、心脏和肝脏。“传统的想法是，XIST是女性专属的转录，”维斯瓦纳坦说。“(男性)不应该有X染色体失活。(这)非常令人惊讶。”

为了确保XIST的表达不是来自健康细胞，研究小组使用RNAseq数据来测量在男女健康组织中正常存在的XIST RNA的数量。当他们比较汇总数据时，他们发现癌细胞平均表达的XIST水平高于健康的男性组织——这一水平与女性组织相当。如果细胞的XIST表达水平与女性组织相似，则被标记为XIST+。在少数情况下，研究人员从同一个人的健康组织和癌变组织中提取样本。在这些病例中，他们只在癌细胞中发现了XIST的表达。

利用TCGA的基因组测序数据，研究人员发现XIST的表达在许多样本中与X染色体非整倍性相关，X染色体非整倍性是一种细胞包含一条染色体的多个副本的现象。癌细胞中的DNA是出了名的不稳定，这些细胞有很高的非整倍性，因为细胞分裂不完全。然而，只有大约一半的XIST+癌症有多条X染色体。研究人员仍在寻找一种机制来解释XIST与癌症的联系。

根据RNAseq和ATACseq(转座酶可达染色质测序技术，一种评估DNA对转录蛋白可达程度的技术)数据分析，当XIST RNA出现在癌细胞中时，它也发挥了沉默X染色体基因表达的通常作用。研究人员发现，含有XIST的癌细胞中表达的X染色体基因更少，这表明XIST可能使X相关基因沉默。在另一项实验中，他们使用一种已知表达XIST的癌细胞系，敲除了转录本，发现他们可以逆转沉默效应，恢复基因表达。这表明，XIST确实对沉默效应负责。

布朗说，这项研究“为一个非常有趣的概念提供了证据：通过身体获得的XIST，可能仍然可以起到使染色体沉默的作用。”她说，这就提出了一个问题，“体细胞中哪些基因对XIST的存在是敏感的?”

虽然这些发现没有任何直接的临床影响，但该研究强调了研究人员在寻找新的治疗靶点时将性考虑在内的必要性。他补充说，研究人员在分析癌细胞的基因表达时经常忽略性别，这可能是为什么研究人员之前错过了XIST的联系。

“性本身就是一种生物标记。我认为这一点没有得到应有的重视。”“这是男性和女性之间的生物学基线差异导致癌症特异性差异的一个例子。”