Nature：抗癌药物正在接近一些最致命的突变

KRAS蛋白在许多癌症中都发生了突变，被认为是“不可治愈的”。现在，科学家们希望用一批针对它的新化合物来拯救生命。

　　

特丽·康纳兰(Terri Conneran)是三个孩子的母亲，曾是北卡罗来纳州夏洛特市的一名公司会计，2017年被诊断出肺癌时，她向有同样遭遇的人寻求支持。基于在人类肿瘤中发现的特定突变，一些团体在社交媒体上如雨后春笋般涌现。

但Conneran沮丧地发现，在她的癌症中，一个叫做KRAS的基因中没有这样的突变群，大约四分之一的肿瘤都发生了KRAS突变。部分原因可能是缺乏针对该基因突变的药物。“知情人士说KRAS是不可服用的，”Conneran说。于是，她成立了一个自己的团体——KRAS Kickers，并且碰巧在一个合适的时间这样做。

去年，美国食品和药物管理局批准了第一种以kras为靶点的癌症疗法——sotorasib (Lumakras)，由加州千橡树市的生物技术公司安进公司生产。“这是药片的希望，”Conneran说，她已经从制药行业获得了资金来支持她的团队。“因此，我们今天有病人还活着。”第二种kras靶向药物有望在今年获得批准。

虽然sotorasib的批准是一个里程碑，但这种药物只针对KRAS蛋白的一个特定突变，而且它的效果是短暂的:大多数最初有反应的人几个月后会复发。9月12日，安进宣布，sotorasib的最新试验发现，它比标准化疗只延长了大约一个月的无进展生存期(无进展生存期是一种衡量癌症恶化时间的指标)。只有28%的接受sotorasib治疗的参与者对它有反应。这大约是对标准化疗有反应的人数的两倍，但这仍然表明，大多数kras阳性肺癌患者不会得到新药的帮助。

北卡罗来纳大学教堂山分校的癌症生物学家钱宁·德尔(Channing Der)说，即便如此，KRAS研究的步伐和KRAS靶向药物的追求从未如此活跃过。第一次成功的迹象表明，给“不耐药”的KRAS下药是可能的，现在学术界和工业界的研究人员正在研究改进他们方法的方法。他说:“在这个领域的整个历史上，我从来没有见过这种程度的兴奋和喧嚣。”“现在的水平是疯狂的。”

致命的突变

KRAS蛋白位于关键细胞通路蛛网的中心。它在控制细胞增殖，细胞死亡和许多介于这两者之间的事情中起着作用。KRAS蛋白在两种构象之间循环，当它与信号分子GTP结合时，从“关闭”状态切换到“打开”状态。与癌症相关的突变使这种蛋白质更有可能停留在它的“on”状态，并且几乎可以在所有类型的肿瘤中找到。这种突变在一些最致命的癌症中尤其普遍:例如，超过80%的胰腺癌携带KRAS突变，大约30%的肺腺癌和结直肠肿瘤携带KRAS突变。

sotorosib和一种尚未被批准的药物adagrasib(由加州圣地亚哥的Mirati Therapeutics公司生产)都是通过附着在含有G12C突变的KRAS蛋白上来靶向肿瘤。这种变异用半胱氨酸(C)取代KRAS中的第12个氨基酸，通常是甘氨酸(G)。这是在肺癌中发现的最常见KRAS突变，但不是最普遍的KRAS突变:大多数KRAS突变癌症，包括Conneran’s，在同一位置有一个不同的突变，称为G12D。

这意味着大多数kras突变癌症患者仍然没有针对他们突变的治疗方法。Conneran感受到了来自支持小组成员的挫败感。“这是最常见的问题，”她说。“为什么G12C药物对我不起作用?我只差一个字母了。’”

另一个问题是这种药物的反应不稳定，时间很短。迄今为止，在kras驱动的晚期癌症患者中进行了临床试验，这些患者对其他疗法没有反应。在这些参与者中，用sotorasib治疗可以在6个月多一点的时间内阻止肿瘤生长。不到三分之一的G12C型肺癌患者和不到十分之一的G12C型结直肠癌患者对sotorasib2治疗有反应。治疗后，许多肿瘤对这种药物产生了抗药性。俄亥俄州克利夫兰诊所的肿瘤学家Alex Adjei说:“因为抑制KRAS非常困难，我们的热情实际上与数据本身不成比例。”

靶向G12C

尽管如此，G12C药物治疗的初步成功仍为该领域注入了活力。部分原因是人们重新燃起了希望:可以找到靶向其他KRAS突变的药物，包括G12D。加州大学旧金山分校的化学生物学家Kevan Shokat说，靶向G12C的决定对sotorasib的成功至关重要，他的实验室在20133年为sotorasib奠定了基础。Shokat还联合创立了位于加州红木城的Revolution Medicines公司，该公司正在开发抑制KRAS的疗法。半胱氨酸比许多氨基酸的化学活性更强，因此更容易设计出与之结合的药物。

KRAS抑制剂试验

数十项针对KRAS蛋白的药物试验已在美国注册中心clinicaltrials.gov上注册。大多数是针对携带G12C突变的癌症，但一些小组已经开始测试g12d靶向药物和其他方法。

药物	目标	制造商的国家	试验次数	状态
Sotorasib	G12C(突变蛋白的目标“关闭”状态)	美国安进公司	31	已经被批准用于非小细胞肺癌的治疗。
Adagrasib	G12C	Mirati Therapeutics，美国	14	与其他药物比较的三期临床试验正在进行中。
注射- 21822	G12C	加科思，中国	5	第一/第二阶段的试验在美国和中国的几个地点开始。
d - 1553	G12C	InventisBio,中国	4	世界范围内开始进行第一/第二阶段试验。
小时- 4642	G12D	江苏恒瑞医药，中国	1	第一阶段试验尚未招募。
ASP3082	G12D	Astellas Pharma，日本	1	第一阶段试验开始在几个美国地点。
rmc - 6236	多重RAS突变(靶蛋白' on '状态)	Revolution Medicines，美国	1	试验排除了G12C突变的人。

加州大学旧金山分校的癌症生物学家弗兰克·麦考密克(Frank McCormick)是加州帕洛阿尔托市Bridge Bio公司的联合创始人，该公司也在开发KRAS抑制剂。他说，随着分子能够进入蛋白质3D结构的小口袋中，与半胱氨酸结合，研究人员有了一个起点，从这个起点设计可以与其他氨基酸结合的药物。科学家们还在寻找能在蛋白质的开和关状态之间循环时与不同形式的蛋白质结合的分子。Sotorasib专门与off形式结合，这可能会限制它的效力。“KRAS G12C的故事告诉我们，如果你有一个杰出的化学家，你可能可以给其他无法治疗的药物下药，”康涅狄格州纽黑文耶鲁大学医学院的肿瘤学家帕特里夏·洛鲁索说。“然而，仅仅下药是不够的，你必须更进一步。”

麦考密克说，2021年，Mirati的研究人员报告了一种名为MRTX1133的化合物，它能与G12D结合，但该分子的化学性质使其难以作为药物使用。该公司已经重新配制了这种化合物，并计划进行临床试验。他说，即使这些研究不成功，原始分子也一直是研究人员探索抑制突变体方法的关键工具。“这是该领域的又一次重大飞跃。”

Sotorasib对突变KRAS的选择性可能是一种安全优势:因为KRAS涉及如此多的关键细胞通路，许多研究人员担心，抑制正常KRAS的药物可能是有毒的。但尽管存在这些潜在的担忧，一些研究人员正在探索能关闭所有KRAS蛋白质的药物，不论是突变型还是野生型。

未发表的小鼠实验数据表明，这样做可能是安全的——细胞可以招募称为NRAS和HRAS的相关蛋白质来填补被阻塞的KRAS蛋白质的一些功能。“最大的问题是‘野生类型重要吗?’”麦考密克说。“但大多数人并不太担心。”

NRAS和HRAS可能会帮助kras突变的肿瘤规避sotorasib等药物的影响，这导致一些研究人员探索阻断所有三种蛋白质的“泛ras抑制剂”。纽约市纽约大学朗格尼健康中心的肺癌专家王国健(Kwok-Kin Wong)说，这些药物是否安全还存在争议。他说:“每个人和他们的祖母都在期待会发生什么。”“必须要付出一些代价，我只是不知道会是什么代价。”

         

KRAS突变使小鼠胰腺中的正常细胞(绿色)癌前细胞(红色)发生变化。图片来源:Maria Paz Zafra

与此同时，通过将G12C抑制剂与其他抗癌药物结合，使其更有效的努力正在进行中，但结果好坏参半。研究人员对sotorasib和释放免疫系统对抗肿瘤的药物(检查点抑制剂)的组合尤其乐观。在小鼠身上的临床前数据显示，这两者将是一个强有力的组合，但安进公司在8月份宣布，其早期研究显示，人类的肝毒性发生率很高。

洛鲁索说，sotorasib本身的化学性质可能会使这种组合复杂化。她说，研究人员经常减少联合用药的剂量，以最大限度地减少同时服用两种药物的毒性，但sotorasib的毒性并没有随着剂量的增加而线性减少。“在一半的剂量下，你可能无法避免你在高剂量下看到的许多毒性。”

Mirati已经表示，当与免疫治疗药物联合使用时，其G12C抑制剂adagrasib不会引起严重的副作用，研究人员正在急切地等待这些结果的发表，McCormick说。“在小鼠身上的临床前数据令人震惊，”他说。

耐药性

Shokat和他的合作者正在寻找其他方法，通过利用KRAS蛋白和一种类似于sotorasib的抑制剂化合物之间形成的共价键，在KRAS驱动的癌症中激活免疫系统。这种复合物可以被细胞分解，并在细胞表面呈现给免疫系统。Shokat的团队最近测试了一种能识别这种外来片段的工程抗体，并发现它触发免疫细胞杀死培养中的G12C癌细胞——包括对单独使用抑制剂治疗有抗药性的细胞。

其他研究旨在通过预防或减缓耐药的出现，扩大sotorasib和其他KRAS药物的有效性。休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心的癌症生物学家姚万通说，尽管KRAS研究了几十年，但这些抵抗机制直到现在才成为人们关注的焦点。大部分研究都是基于模型，比如小鼠，其中KRAS基因被删除(或“消融”)。“我们不确定KRAS抑制剂的反应是否与遗传消融相似或不同，”她说。“我们需要尽快了解耐药性的机制。”

一些临床试验正在将KRAS抑制剂与阻断该蛋白质控制的信号通路的其他成分的疗法结合起来。这种方法在治疗其他一些癌症方面也取得了成功，例如BRAF蛋白突变的结肠肿瘤。但是KRAS驱动的癌症可能特别令人生畏，Der说:对KRAS抑制剂的耐药性似乎异常复杂，有些人在一个肿瘤中有多个耐药途径。“我们现在对耐药性的机制有了初步了解，”他说，“我认为这有点令人震惊。”

一些联合试验正在进行中，现在预测哪种会成功还为时过早，Der说。他说，sotorasib与一种抑制另一种名为EGFR的蛋白质的药物的组合，可能会提高kras靶向药物治疗结肠癌的疗效。但早期未发表的另一种组合的临床数据——sotorasib与一种阻断名为SHP2的蛋白质的药物的结合——未能达到预期。“现在还为时尚早，”德尔说。

Wong说，尽管所有这些都表明研究人员还有很长的路要走，但这并不会减少最终给无法服用的KRAS下药的成就。然而，令人担忧的是，对这一里程碑式科学成就的热情会被kras驱动的癌症患者误解，Adjei说。“这是一个很好的平衡，”他说。“你想给人希望，展示他们正在取得进展，但与此同时，你不想让它听起来像我们治愈了kras突变型癌症。”

就康纳兰而言，她非常了解自己癌症的复杂性。尽管没有任何科学背景，但她现在却能一口气说出KRAS突变和潜在的联合疗法，同时也会停下来承认数据中的警告和漏洞。“这很复杂，”她说。“但是，你知道吗?希望也是如此。”